Eine Familie erfährt die Geheimnisse ihrer Genome

Im November 2009 startete die Familie West ein ungewöhnliches Familienprojekt. Die Eltern John und Judy und die Teenager Anne und Paul ließen jeweils ihre Genome sequenzieren und beauftragten ein Team von Wissenschaftlern der Stanford University, die Bedeutung der kombinierten 24 Milliarden DNA-Buchstaben in diesen Genomen zu interpretieren.



Sequenzteam: John West, vorne, ließ das Genom seiner Familie sequenzieren. Ein Team von Stanford-Forschern, darunter Euan Ashley, Mitte, und Rick Dewey, hinten, half bei der Interpretation.

Die Ergebnisse, die heute in der Zeitschrift veröffentlicht wurden PLoS-Genetik , sind der erste Versuch, das Genom einer gesunden Familie zu analysieren, eine Leistung, die Familienmitgliedern Hinweise auf ihr zukünftiges Krankheitsrisiko gibt, auf Lebensstiländerungen hinweist, die dazu beitragen können, diese Risiken zu mindern, und die Medikamente hervorhebt, die am wahrscheinlichsten helfen oder ihnen schaden. Einer der Hauptvorteile der Sequenzierung einer Familie besteht darin, dass viel genauere Daten generiert werden, da Wissenschaftler Sequenzierungsfehler herausfiltern können. Im weiteren Sinne weist das Projekt auf die Zukunft der persönlichen Genomik hin und erfasst sowohl das Potenzial der Präventivmedizin als auch die Herausforderungen bei der Interpretation der Bedeutung des Genoms für weitgehend gesunde Menschen.



Ein wichtiger Teil des Projekts war die Entwicklung optimierter Werkzeuge zur Interpretation der enormen Komplexität des menschlichen Genoms. Solche Werkzeuge werden immer wichtiger, da die Kosten für die Sequenzierung sinken – von etwa einer Million Dollar pro Genom im Jahr 2007 auf jetzt zwischen 4.000 und 10.000 Dollar – und die Zahl der sequenzierten Genome, die für Analysen zur Verfügung stehen, wächst. (John West, ehemals Leiter von Solexa, einem 2007 von Illumina gekauften Sequenzierungs-Startup, zahlte 2009 an Illumina 40.000 US-Dollar pro Genom.)



Die Daten werden immer dicker und schneller, und als Gemeinschaft von Wissenschaftlern und Klinikern müssen wir darüber nachdenken, was wir damit machen wollen, sagt Euan Ashley , Kardiologe und Leiter des Stanford-Teams. Nachdem Ashley letztes Jahr seinem Kollegen Stephen Quake bei der Interpretation seines Genoms geholfen hatte – ein Projekt, bei dem es darum ging, jahrzehntelange verstreute Forschungen über das menschliche Genom zu synthetisieren und herauszufinden, wie man es auf eine lebende, atmende Person anwenden kann – erhielt Ashleys Team Anrufe von Einzelpersonen und Forschern , und bitten um Hilfe bei der Interpretation von Genomen.

Tatsächlich steht die Genomsequenzierung an einem Wendepunkt. Die Kosten für die Sequenzierung liegen mittlerweile auf dem Niveau von diagnostischen Tests, die nur wenige Gene analysieren, sodass es bei Verdacht auf Erbkrankheiten wirtschaftlich sinnvoll ist, das gesamte Genom statt nur verdächtige Gene zu sequenzieren. Selbst wenn diese sehr vorhersagbaren und umsetzbaren [Variationen] insgesamt als selten angesehen werden, ist jeder gefährdet und sollte genauso bereit sein, dafür Geld auszugeben wie für Feuerversicherungen und andere unwahrscheinliche Fälle, sagt George Church, ein Genetiker in Harvard, der an beiden teilgenommen hat der Westen und Quake-Projekte. Churchs Gruppe hat im Rahmen des Personal Genome Project, einer gemeinnützigen Initiative zur Sequenzierung und Interpretation Tausender Genome, eine ähnliche Analyse von 64 Genomen durchgeführt.

Ashley, West und zwei weitere Mitarbeiter haben seitdem ein Startup namens . gegründet persönlich die von ihnen entwickelten Tools zu kommerzialisieren. Der Fokus des Unternehmens wird zunächst auf der Analyse von Genomsequenzen für Forscher liegen, soll aber letztendlich in den klinischen Bereich vordringen. Was wird passieren, wenn es Tausende von Familien wie uns gibt? sagt Westen. Wir waren uns einig, dass es sinnvoll wäre, es als Unternehmen zu gründen.



Familiengenom: Die Familie West, die hier im Urlaub in Alaska gezeigt wird, ist die erste gesunde Familie, deren Genome für medizinische Zwecke sequenziert und interpretiert wurden.

West bekam seinen ersten Eindruck von der Kraft der Genommedizin im Jahr 2003, nachdem er eine Lungenembolie erlitt, ein Blutgerinnsel, das in seine Lunge wanderte. Er erfuhr, dass er eine Mutation in einem Gen namens Faktor V Leiden hatte, das zu einer abnormalen Blutgerinnung führt und bei etwa 2 bis 3 Prozent der US-Bevölkerung gefunden wird.

Es stellt sich heraus, dass man damit ganz einfach umgehen kann, wenn man sich damit auskennt, sagt West, der nach der Entdeckung der Mutation einfache Änderungen seines Lebensstils vornahm, bestimmte Lebensmittel meidete und darauf achtete, sich auf langen Flügen fortzubewegen. Es sei besser, sich per E-Mail mit der Genomsequenz über dieses Risiko zu informieren, als im Krankenhaus zu landen, sagt er.



West fragte sich, ob ähnliche Erkenntnisse in seinem Genom oder denen seiner Familienmitglieder gefunden werden könnten.

Die Familie West gehört zu den ersten Nutzern von 23andMe , einem Direktvertriebsunternehmen, das genetische Analysen einiger der häufigsten genetischen Variationen anbietet. Sie erfuhren, dass John seine Blutgerinnungsmutation an Tochter Anne weitergegeben hatte. Sie nutzte das Wissen auch, um ihre eigenen Gesundheitsentscheidungen zu treffen. Als ihr Arzt die Antibabypille zur Reinigung ihrer Haut vorschlug, wusste Anne, dass sie keine Medikamente auf Östrogenbasis einnehmen sollte, da diese das Gerinnungsrisiko erhöhen können.

Wir alle wissen, dass wir Krankheiten haben, die in der Familie liegen, sagt Ashley. Die Sequenz ermöglicht uns zu wissen, welche Risiken Sie von welcher Person geerbt haben.



Als die Kosten niedrig genug waren, wagten die Wests den vollen Sprung in die Sequenzierung des gesamten Genoms. Einer der Hauptvorteile der Sequenzierung einer Familie besteht darin, dass viel genauere Daten generiert werden. Durch den Vergleich intergenerationeller Genome können Wissenschaftler wahrscheinliche Fehler identifizieren, indem sie nach Stellen suchen, an denen sich das Genom des Kindes von dem der Eltern unterscheidet. Letztes Jahr sequenzierten Leroy Hood und Mitarbeiter eine vierköpfige Familie, um die genetischen Variationen zu identifizieren, die einer seltenen Erkrankung namens Miller-Syndrom zugrunde liegen, die von den beiden Kindern geerbt wird. Sie schätzten, dass Fehler 1.000-mal häufiger vorkommen als echte Mutationen.

Die Genauigkeit wird durch die familienbasierte Sequenzierung wirklich verbessert, sagt Eric Topol , Leiter des Scripps Translational Science Institute in San Diego, der nicht an der Studie beteiligt war. Topol prognostiziert, dass dieser Ansatz mit zunehmender Gesamtgenomsequenzierung häufiger werden wird.

Die meisten medizinisch relevanten Sequenzierungsbemühungen konzentrierten sich bisher auf Kinder mit seltenen genetischen Erkrankungen; Ziel ist es, die Ursache der Krankheit – typischerweise eine einzelne Mutation – zu finden, anstatt die Bedeutung des restlichen Genoms zu durchforsten. Aber Ashleys Team hatte die Aufgabe, sich dem Genom so zu nähern, wie es ein Hausarzt der Zukunft tun könnte: nach so vielen nützlichen medizinischen Informationen wie möglich zu suchen und sie zu verwenden, um nach Möglichkeit Möglichkeiten zur Vorbeugung von Gesundheitsproblemen zu empfehlen.

Das Stanford-Team konzentrierte sich auf allgemeine genetische Variationen (die bei mehr als 5 Prozent der Bevölkerung vorhanden sind), genetische Variationen, die mit dem Arzneimittelstoffwechsel in Verbindung gebracht wurden und daher die Wirksamkeit bestimmter Arzneimittel und das Risiko von Nebenwirkungen beeinflussen können. Es wurde auch nach seltenen Variationen gesucht, die mit schweren Erbkrankheiten wie Mukoviszidose in Verbindung gebracht werden können. Es verwendete Datenbanken, die von zwei Mitgliedern des Teams entwickelt wurden, Atul Butte und Russ Altman , die Forschungsergebnisse aus Tausenden von wissenschaftlichen Arbeiten umfassen.

Das Team entdeckte, dass sowohl Anne als auch John eine zweite Variante teilen, die mit einer Blutgerinnungsstörung in Verbindung steht. Es ist jedoch noch nicht klar, ob diese Mutation zu Johns früheren medizinischen Problemen beigetragen hat, was eine der Herausforderungen bei der Genominterpretation hervorhebt. Der Stolperstein sei die Aneinanderreihung all der verschiedenen Krankheitsvarianten, sagt Ashley. Wir haben eine gute Einschätzung einzelner Effekte, aber was schwieriger ist, ist zu versuchen, die Wirkung mehrerer Varianten herauszufinden.

Mutter Judy entdeckte, dass sie eine Mutation hatte, die mit dem Risiko einer Karotisstenose verbunden war, einer Verengung der Arterie, die das Herz und das Gehirn verbindet, die sie an beide Kinder weitergegeben hatte.

Einige Wissenschaftler, Ärzte und politische Entscheidungsträger haben Bedenken geäußert, dass Gentests, die ein erhöhtes Risiko für Volkskrankheiten aufzeigen, dazu führen werden, dass Menschen unnötige diagnostische Tests erhalten, die ein bereits überlastetes medizinisches System belasten. West glaubt jedoch, dass prädiktive Tests tatsächlich dazu beitragen werden, medizinische Ressourcen effektiver zuzuweisen und kostspielige Komplikationen sowie die Notwendigkeit einer ernsthafteren Behandlung im späteren Leben zu vermeiden. Ein Krankenhausaufenthalt und die Behandlung von Schlaganfall, Herzinfarkt oder Embolie kosten Zehntausende von Dollar. Von Tausenden von möglichen Tests heben Gentests eine Handvoll hervor, die man im Auge behalten sollte, sagt er.

Einer der Bereiche der Medizin, die die Genomanalyse am schnellsten überarbeiten kann, ist die Pharmakologie. Forscher haben die Auswirkungen von Variationen in Genen, die verschiedene Medikamente metabolisieren, umfassend analysiert. West zum Beispiel nimmt täglich den Blutverdünner Warfarin ein, ein Medikament, das sorgfältig dosiert werden muss, um keine übermäßigen Blutungen auszulösen. Durch die Analyse von Variationen in Genen, die am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind, konnten die Forscher die optimale Dosis vorhersagen, die West einige Jahre zuvor durch einen mühsamen Versuch-und-Irrtum-Prozess erreicht hatte. Mit dieser Art von Analyse können Sie beginnen, die Bedingungen in einer Familie und die Beratung für Medikamente zu vergleichen, sagt Topol. Das ist einzigartig und bemerkenswert.

Als Teil der Analyse entwickelten die Forscher eine alternative Version der Referenzsequenz – die im Humangenomprojekt generierte Genomsequenz, mit der Genetiker neue Genome vergleichen. Es erfasst nicht viele genetische Variationen und hat keine ethnischen Informationen, sagt Frederick Dewey , einer der Forscher des Projekts. Sie nutzten die HapMap und das 1.000-Genome-Projekt, zwei internationale Projekte zur Katalogisierung der genetischen Vielfalt des Menschen, um eine umfassendere Referenzsequenz zu erstellen.

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