Das Geheimnis der geknoteten Proteine

Proteine ​​sind lange Ketten von Aminosäuren, die essentielle Bausteine ​​für alle Lebewesen sind. Diese Ketten bilden komplexe dreidimensionale Formen, die für ihre Funktion eine Schlüsselrolle spielen – wenn beispielsweise Moleküle wie Schlüssel und Schloss zusammenpassen.

Eine der großen Herausforderungen in der Molekularbiologie besteht also darin, zu verstehen, wie Proteine ​​diese Formen bilden, und wie sie dies so zuverlässig und schnell tun. Dies ist das Problem der Proteinfaltung.

Es gibt eine interessante Nebenhandlung in diesem Mysterium. Viele Jahre lang argumentierten Molekularbiologen, dass Proteine ​​zwar stark verknotet sein können, aber unter normalen Umständen keine Knoten bilden könnten, da dies die Struktur einfangen und sie daran hindern würde, sich weiter zu falten.

Seit der Jahrhundertwende hat sich jedoch eine andere Sicht herausgebildet. Biologen haben entdeckt, dass einige Proteine ​​Knoten bilden. Und das wirft ein paar interessante Fragen auf: Wie bilden sich diese Knoten und warum?

Heute erhalten wir einen Einblick dank der Arbeit von Sophie Jackson an der University of Cambridge und ein paar Freunden. Diese Jungs geben einen Überblick über das Gebiet der knotenbildenden Proteine ​​und stellen die wichtigsten Fragen dar, die unbeantwortet bleiben.

Diese Arbeit hat ein erhebliches Potenzial. Proteine, die entfaltet oder falsch gefaltet sind, können toxische Wirkungen haben, daher könnte ein besseres Verständnis der Knoten und ihrer Entstehung wichtige medizinische Auswirkungen haben.

Knoten werden normalerweise in Bezug auf die Anzahl der Kreuzungen und die Anzahl der Variationen, die diese Kreuzungen zulassen, katalogisiert. Ein einfacher Kleeblattknoten hat drei Kreuzungen mit nur einer Variation, daher wird dieser als 31 bezeichnet. Der komplexere Knoten mit fünf Kreuzungen hat zwei Versionen, die mit 51 und 52 bezeichnet werden, während Knoten mit sieben Kreuzungen in sieben Varianten mit den Bezeichnungen 71, 72, … 77 vorkommen. Und so weiter. Die Anzahl der Variationen steigt exponentiell mit der Kreuzungszahl.

Biologen haben eine zunehmende Vielfalt an verknoteten Proteinen entdeckt. Tatsächlich etwa 1 Prozent der Einträge in der Protein-Datenbank sind verknotet, und mindestens 19 Proteine ​​bilden einfache 31 Kleeblätter.

Einige dieser verknoteten Proteine ​​spielen eine wichtige Rolle in der menschlichen Biochemie. Zum Beispiel ist die Isoform 1 der C-terminalen Hydrolase 1 des menschlichen Ubiquitins (UCH-L1) 52-fach verknotet und macht bis zu 5 Prozent der löslichen Proteine ​​in Neuronen aus.

UCH-L1 stand im Mittelpunkt umfangreicher Studien, nicht zuletzt, weil eine ungeknotete Version dieses Moleküls an der Parkinson-Krankheit beteiligt ist. In einer Studie verwendeten Forscher optische Pinzetten, um verschiedene Versionen dieses Moleküls herzustellen, die entweder ungeknotet, 31-Knoten oder 52-Knoten waren. Anschließend maßen sie, wie sich das Protein neu faltete.

Wie sich herausstellt, verlangsamt das Vorhandensein eines Knotens die Geschwindigkeit, mit der sich ein Protein faltet, erheblich. Es schafft auch eine komplexere Energielandschaft, die es ermöglicht, dass sich während des Faltprozesses eine viel größere Auswahl an Zwischenformen bildet. Außerdem ist die 52-Knoten-Region viel größer als nötig.

Welche Rolle genau die zusätzlichen Formen spielen könnten oder warum eine langsamere Faltgeschwindigkeit wichtig sein könnte, ist nicht klar. All dies muss in Zukunft rechnerisch untersucht werden. Die Komplexität dieser Probleme macht dies selbst für die leistungsstärksten Computer von heute schwierig, sodass bessere Faltsimulationen ein wichtiger Bereich für zukünftige Arbeiten sein werden.

Ein interessanter Hinweis ist, dass Knoten häufig in Proteinen in der Nähe der Stellen auftreten, an denen Enzyme an das Molekül binden. Das deutet darauf hin, dass die Knotenform einen entscheidenden Teil der Schloss- und Schlüsselform bildet. Dies könnte ihre Anwesenheit erklären – Knoten können es einem Protein ermöglichen, Formen zu bilden, die sonst nur schwer oder gar nicht zu erreichen sind.

Jackson und Co schließen mit einer Auflistung ungelöster Fragen in diesem Bereich ab. Einige davon beziehen sich auf Einschränkungen bei der Art und Weise, wie Biologen das Knoten simulieren können – übersehen diese Simulationen beispielsweise wichtige Schritte im Knotenprozess?

Eine weitere Herausforderung besteht darin zu verstehen, ob sich aus Verbundknoten komplexere Strukturen bilden können, wenn sich ein Knoten in einem anderen bildet. Einige theoretische Arbeiten deuten darauf hin, dass diese Art von Strukturen wichtige Vorteile haben könnte.

Und schließlich, ist es möglich, ein geknotetes Protein durch ein paar geschickte Schnitte in der Struktur in ein ungeknotetes zu verwandeln? Das ist etwas, was ein unternehmungslustiges Enzym leicht erreichen könnte.

Ein besseres Verständnis der Rolle, die Knoten bei der Proteinfaltung spielen, wird wichtige Auswirkungen auf die Biochemie haben. Und diese Art von Wissen kann auch bei der Entdeckung und Entwicklung von therapeutischen Medikamenten sinnvoll eingesetzt werden. Deshalb haben diese Fragen mehr als nur akademisches Interesse.

Ref: arxiv.org/abs/1610.05779 : Wie man kompliziert faltet: Verwenden von Theorie und Experimenten, um die Eigenschaften von geknoteten Proteinen zu enträtseln

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