Die dunkle Materie des Genoms

Was wir über die Grundgesetze der Vererbung wissen, nimmt in einem Klostergarten in Mähren Mitte des 19. Merkmale und fand die mathematischen Grundlagen der modernen Genetik heraus. Seit der Wiederentdeckung von Mendels Werk vor einem Jahrhundert hat das Vokabular der Mendelschen Vererbung – dominante Gene, rezessive Gene und letztendlich die Vorstellung unserer eigenen Ära von Krankheitsgenen – jedes biologische Gespräch über Genetik geprägt. Die Botschaft läuft auf eine einzige Prämisse hinaus: Ihre einzigartige Mischung aus physiologischen Merkmalen und Krankheitsrisiken (gemeinsam als Ihr Phänotyp bekannt) kann in der genauen Abfolge der chemischen Basen oder Buchstaben in Ihrer DNA (Ihrem Genotyp) gelesen werden.



Etwas fehlt: Der Genetiker Joseph Nadeau hat Beispiele für sogenannte funky genetische Effekte gefunden, die helfen könnten, das Mysterium der fehlenden Erblichkeit zu erklären.

Was aber, wenn – abgesehen von einigen seltenen Einzelgen-Erkrankungen wie der Tay-Sachs-Krankheit – die Prämisse einen erheblichen Teil der Vererbung ignoriert? Was ist, wenn die DNA-Sequenz eines Individuums nur einen Teil der Geschichte seiner ererbten Krankheiten und Merkmale erklärt und wir die DNA-Sequenzen der Eltern und vielleicht sogar der Großeltern kennen müssen, um zu verstehen, was wirklich vor sich geht? Vor dem Humangenomprojekt und der Ära der weit verbreiteten DNA-Sequenzierung wären diese Fragen Forschern, die davon überzeugt waren, es besser zu wissen, lächerlich erschienen. Aber die moderne Genomik ist an eine Mendelsche Wand gestoßen.



Auf der Suche nach der Zukunft des Fernsehens

Diese Geschichte war Teil unserer Januar-Ausgabe 2011



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Groß angelegte genomische Studien in den letzten fünf Jahren haben es hauptsächlich versäumt, gemeinsame Gene aufzudecken, die eine wichtige Rolle bei komplexen menschlichen Krankheiten spielen. Mehr als drei Dutzend spezifische genetische Varianten wurden zum Beispiel mit Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht, aber zusammengenommen erklärten sie etwa 10 Prozent der Erblichkeit der Krankheit – der Anteil der Variation in einem bestimmten Merkmal, der eher durch die Genetik erklärt werden kann als durch Umwelteinflüsse. Die Ergebnisse waren bei Herzkrankheiten, Schizophrenie, Bluthochdruck und anderen häufigen Krankheiten ähnlich: Das Rätsel wurde als das Problem der fehlenden Erblichkeit bekannt. Francis Collins, Direktor der National Institutes of Health, hat manchmal widerwillig auf die dunkle Materie des Genoms Bezug genommen – eine Analogie zu den riesigen Mengen unsichtbarer Masse im Universum, die Astrophysiker vermuteten, aber jahrzehntelang darum kämpften, sie zu finden.

Joseph H. Nadeau war auf der Suche nach Mechanismen, die für die fehlenden Komponenten der Erblichkeit verantwortlich sein könnten. Und fast überall findet er bisher ungeahnte Vererbungsweisen.

Nadeau, der bis vor kurzem Lehrstuhlinhaber für Genetik an der Case Western Reserve University in Cleveland war und jetzt Direktor für Forschung und akademische Angelegenheiten am Institute for Systems Biology in Seattle ist, hat Studien durchgeführt, die zeigen, dass bestimmte Eigenschaften bei Mäusen von bestimmten Varianten beeinflusst werden DNA, die auf den Chromosomen ihrer Eltern oder Großeltern auftauchte, aber nicht auf ihren eigenen. Transgenerationale Genetik, wie er diese ungewöhnlichen Vererbungsmuster nennt, passt teilweise unter den Oberbegriff der traditionellen Epigenetik – die Idee, dass chemische Veränderungen, die durch Umwelteinflüsse und Erfahrungen hervorgerufen werden, die DNA so verändern können, dass sie entweder ein normal lautes Gen dämpfen oder die Stimme eines Menschen wiederherstellen Gen, das zum Schweigen gebracht wurde. Forscher haben festgestellt, dass diese Veränderungen vererbbar sind, obwohl sie nur das Muster der Genexpression verändern, nicht den eigentlichen genetischen Code. Es ist jedoch sowohl beunruhigender als auch tiefgreifender zu behaupten, dass Gene, die ein Vorfahr trug, aber nicht weitergegeben wurde, Eigenschaften und Krankheiten in nachfolgenden Generationen beeinflussen können.



Betrachten Sie die Ergebnisse eines Experiments, das Nadeau und seine Kollegin Vicki R. Nelson im vergangenen August veröffentlichten. Sie erzeugten einen Inzucht-Mausstamm und verglichen dann zwei Sätze von Weibchen, die bis auf einen kleinen Unterschied genetisch identisch waren: Ein Satz hatte einen Vater, dessen Y-Chromosom von einem anderen Mausstamm stammte und einen anderen Satz genetischer Varianten enthielt. Das sollte die Tochtermäuse überhaupt nicht beeinflusst haben, da Weibchen das Y-Chromosom nicht erben. Aber das Vorhandensein dieser nicht vererbten DNA in der vorherigen Generation hatte einen tiefgreifenden Einfluss auf viele der mehr als 100 Merkmale, die in den beiden Sätzen weiblicher Nachkommen getestet wurden, deren eigene DNA genau gleich war. Diese Ergebnisse, so Nelson und Nadeau, legen nahe, dass transgenerationale genetische Effekte in Häufigkeit und Stärke mit konventioneller Genetik konkurrieren.

In einer separaten, aber ähnlich beunruhigenden Reihe von Experimenten stellen Nadeau und seine Mitarbeiter fest, dass die Wirkung eines bestimmten Gens von allen anderen umgebenden Genen abhängt. Nadeau ist nicht der einzige Wissenschaftler, der diese komplexen Gen-Gen-Interaktionen identifiziert hat, aber er und seine Kollegen haben eine einzigartige Reihe von gentechnisch veränderten Mäusen geschaffen, die ihnen und anderen Wissenschaftlern beispiellos präzise Werkzeuge zur Sezierung dieser situativen Genetik an die Hand geben, um zu zeigen, wie die Varianten in Die molekulare Nachbarschaft eines Gens beeinflusst sein Verhalten.

Erkenntnisse wie diese könnten zusammengenommen das Problem der fehlenden Vererbung beleuchten, jedoch auf Kosten der Dominanz traditioneller mendelscher Vorstellungen über die Funktionsweise von Vererbung. Nadeau saß an einem Nachmittag auf dem Außendeck des Instituts für Systembiologie und knabberte an einem Sandwich, während Wasserflugzeuge auf die Skyline von Seattle zusteuerten anwesenden Genetiker, den er nicht nennen wollte, gingen ihm die ketzerischen Ideen einfach nicht aus dem Kopf. Er kam nach dem Gespräch auf mich zu, erinnerte sich Nadeau und sagte: „Das kann bei Menschen nicht wahr sein.“ Ich traf ihn am nächsten Tag beim Frühstück und er sagte: „Das kann bei Menschen nicht wahr sein.“ Und dann, als das Meeting vorbei war, traf ich ihn am Flughafen, und er kam auf mich zu und sagte: „Das kann beim Menschen nicht wahr sein.“ Oder wie ein anderer führender Genomwissenschaftler Nadeau einmal bei einem Treffen in Europa sagte , Wenn beim Menschen generationsübergreifende Effekte auftreten, sind wir am Arsch.



Das heißt, die Entdeckung, dass seine Erkenntnisse auf den Menschen zutreffen, würde die DNA-Sequenz einer Person von ihren Merkmalen entkoppeln und einen Großteil der Arbeit in Frage stellen, die Wissenschaftler geleistet haben, um die genetischen Ursachen komplexer Krankheiten zu finden und Medikamente zu entwickeln, die darauf abzielen. In einer Zeit, in der Unternehmen die DNA von Kunden gegen Gebühr analysieren, würden diese Ideen die medizinische Interpretation der Ergebnisse erheblich erschweren und die Beurteilung bei der Diagnose oder der Berechnung des Krankheitsrisikos erheblich erschweren.

Eric J. Topol, Leiter der Genomforschung am Scripps Research Institute in La Jolla, Kalifornien, stimmt zu, dass die Genomik plötzlich viel komplizierter geworden ist. Es gibt eine Menge nicht-Mendelsches Zeug, sagt er, und wir müssen eine Menge aussortieren, die nichts mit der DNA-Sequenz zu tun hat.

RUINING GENETIK
Im Jahr 2009 veröffentlichte eine Gruppe von Forschern mit Sitz in den Niederlanden eine erstaunliche Studie über die Genetik der menschlichen Körpergröße – atemberaubend, weil sie nicht viel von einer genetischen Komponente in einem der offensichtlichsten vererbten menschlichen Merkmale finden konnte. Die Gruppe analysierte 54 kürzlich identifizierte genetische Orte, von denen eine statistische Analyse ergab, dass sie die Hauptfaktoren für die Körpergröße waren, und stellte fest, dass alle zusammen nur 4 bis 6 Prozent der Größenvarianz bei Tausenden von Probanden ausmachten.



Die fehlende Vererbbarkeit in der Höhenstudie ist typisch für viele neuere Forschungsberichte, in denen groß angelegte genetische Screens, bekannt als genomweite Assoziationsstudien, eine Vielzahl von Genen (oder zumindest genetische Nachbarschaften) identifiziert haben, die statistisch mit einem biologischen Merkmal wie Körpergröße oder eine Krankheit wie Fettleibigkeit, aber erschreckend wenig von seiner Neigung, in Familien zu leben. Das Interessante an Nadeaus Erkenntnissen ist, dass, obwohl sie die Bedeutung einzelner Gene und der DNA-Sequenzen von Individuen verringern, die Forschung die Bedeutung der Familienanamnese bewahrt und in gewisser Weise steigert, da sogar die genetischen Varianten, die Eltern und Großeltern tragen, Sie werden nicht durch die DNA weitergegeben, scheinen die Eigenschaften ihrer Kinder oder Enkel zu beeinflussen.

Nadeau, der silberhaarig und fröhlich ist, untersucht, was er manchmal funky genetische Ergebnisse nennt, seit vor etwa 10 Jahren ausgeklügelte Sequenzierungstechnologien verfügbar wurden. Einige dieser Ergebnisse wurden durch die traditionelle Epigenetik angedeutet, die begonnen hat, Veränderungen zu verfolgen, die bei Tieren von einer Generation zur nächsten übertragen werden, obwohl die grundlegende DNA-Sequenz gleich bleibt. (Zum Beispiel haben Forscher herausgefunden, dass Ratten, deren kognitive Leistung durch Umweltfaktoren verbessert wurde, diese Verbesserungen an die Nachkommen weitergeben können.) Aber wo sich dieses Gebiet typischerweise auf chemische Modifikationen der DNA konzentriert hat, erweitert Nadeaus Arbeit den Begriff der Epigenetik um genetische Effekte die von verschiedenen molekularen Akteuren übertragen werden können: Ribonukleinsäuren (oder RNAs), die starke regulatorische Wirkungen auf die DNA ausüben.

Die wichtigsten Beweise für Nadeaus allgemeine Ansichten zu unkonventionellen Vererbungsarten ergaben sich aus einem Dissertationsprojekt, das einer seiner Studenten um 2001 begann. In der langen Tradition fehlgeleiteter Doktoratsberatung sagten alle zu Man-Yee Lam, dass ihr Projekt langweilig und abgeleitet sei und lohnt sich kaum; fünf oder sechs Jahre lang deutete nichts in ihren Ergebnissen auf etwas anderes hin. Im Fokus des Projekts standen Hodenkeimzelltumoren. Erst viel später wurde klar, dass das Experiment den ersten rigorosen Nachweis eines generationenübergreifenden Effekts darstellte, der zeigte, dass genetische Variationen bei einem Elternteil – auch wenn sie nicht an die Nachkommen weitergegeben wurden – das Krankheitsrisiko dieser Nachkommen dramatisch verändern können.

Lam machte sich auf den Weg, um zu sehen, ob sie Wechselwirkungen zwischen mehreren Modifikatorgenen identifizieren könnte – Wechselwirkungen, die die Anfälligkeit für Hodenkrebs bei Mäusen erhöhen würden. Sie fand viele dieser Interaktionen (einige sehr stark), beendete ihre Diplomarbeit und schloss ihr Studium ab. Als die Gruppe dann anfing, die Ergebnisse für die Veröffentlichung aufzuschreiben, bemerkte sie etwas sehr Eigentümliches: Die Effekte waren auch bei einigen der Kontrolltiere aufgetreten, die aus derselben ursprünglichen Population gezüchtet wurden. Mit anderen Worten, Männer, die so gezüchtet wurden, dass sie die Krankheitsmutationen nicht erben, hatten dennoch ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für Hodenkrebs, einfach weil die Eltern eine bestimmte genetische Variante besaßen. Die Ergebnisse legten nahe, dass es bei den Eltern DNA-Flecken geben könnte, die die Eigenschaften der Kinder beeinflussten, selbst wenn die Kinder dieses Stück elterlicher DNA nicht geerbt haben.

Schon vor der Veröffentlichung im Jahr 2007 begann Nadeau, die Ergebnisse zu beschreiben – zu ausgesprochen gemischten Rezensionen. Er sagt: Wenn sie Genetiker waren, gab es alle möglichen technischen [Einwände] oder „Es ist nicht fair, darüber in der Öffentlichkeit zu sprechen. Das ist auch einfach zu kompliziert – es ist auch alles !‘ Einer sagte sogar: ‚Wollen Sie die Genetik ruinieren?‘

VÖLLIG VERRÜCKT
Nadeau versucht natürlich nicht, die Genetik zu ruinieren, aber der andere Schwerpunkt seiner Forschung, die Gen-Gen-Interaktionen bei gentechnisch veränderten Mäusen betrifft, stellt auch die Annahmen moderner Mendelianer in Frage. Während konventionelle Genomstudien davon ausgehen, dass eine Reihe einzelner Gene unabhängig voneinander zu komplexen Krankheiten beitragen, untersucht Nadeaus Gruppe, wie Gene zusammenwirken können, um Krankheiten hervorzurufen oder überraschenderweise zu unterdrücken. Bestimmte genetische Varianten neutralisieren andere Krankheitsgene, sodass die Krankheitsanfälligkeit eines Menschen eher von der kombinierten Wirkung aller Gene im Hintergrund als von den Krankheitsgenen im Vordergrund abhängt.

Wenn dieses Phänomen weit verbreitet ist, hat es erhebliche Auswirkungen auf die Medizin. Während routinemäßig enorme Ressourcen für die Suche nach Krankheitsgenen aufgewendet werden, legt die Erforschung von Gen-Gen-Interaktionen – hauptsächlich bei Mäusen, aber zunehmend auch beim Menschen – nahe, dass es mindestens genauso produktiv sein könnte, schützende und neutralisierende genetische Varianten zu identifizieren, die den Auswirkungen pathologischer Varianten. Das Verständnis der Biologie dieser Schutzvarianten könnte neue Wege zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten eröffnen. Die Mechanismen, über die sie ihre Wirkung entfalten, könnten sogar die Grundlage für neue Medikamente bilden.

Um seine Experimente durchzuführen, konstruierten Nadeau und sein Mitarbeiter, der Genom-Pionier Eric Lander, 22 Unterstämme eines häufig untersuchten Mausstamms namens Black 6, indem sie systematisch ein anderes Chromosom in jeder Maus durch das entsprechende Chromosom eines anderen Stamms, bekannt als A/J, ersetzten. Die Idee all dieses Mischens und Anpassens bestand darin, ein hochgradig kontrolliertes System zur Untersuchung von Gen-Gen-Interaktionen zu schaffen, teilweise um zu bestimmen, wie viel ein bestimmtes Gen zur Vererbbarkeit einer Krankheit oder eines Merkmals beiträgt. Indem ein fremdes Chromosom eingefügt wurde, während alles andere konstant gehalten wurde, konnten die Forscher den Einfluss jedes neu eingeführten Gens berechnen. Als Nadeau und seine Kollegen vor dem ansonsten stabilen Hintergrund ein Chromosom nach dem anderen einfügten und dann die genetischen Auswirkungen maßen, stellten sie fest, dass das Ausmaß, in dem jedes Gen die Vererbbarkeit eines bestimmten Merkmals beeinflusste, dramatisch größer war, als konventionelle Genomstudien vorhergesagt hätten . Daraus folgt, dass sich die Potenz – und, wie Nadeau entdecken würde, die Wirkung – von Krankheitsgenen mit dem Kontext ändern muss, der von anderen Genen auf anderen Chromosomen geschaffen wird.

Um zu verdeutlichen, wie kompliziert diese Idee ist, springt Nadeau von seinem Stuhl und eilt zum Whiteboard in seinem Büro, wo er schnell skizziert, wie diese völlig verrückten kontextabhängigen Effekte sogar innerhalb eines einzelnen Chromosoms wirken können. Die Experimente konzentrieren sich auf eine genetische Variante, die sie auf Chromosom 6 in den A/J-Mäusen identifiziert haben, die das Tier vollständig vor Fettleibigkeit schützt. Wenn sie das Chromosom in Black-6-Mäuse fallen lassen, sind auch sie vor Fettleibigkeit geschützt. Aber es ist nicht so einfach. Wenn Forscher bei den Black-6-Mäusen ein wenig DNA des A/J-Stamms in einen großen Abschnitt des Chromosoms 6 nähen, sind die resultierenden Mäuse fettleibig. Wenn sie einen Teil der Black-6-DNA wegschneiden und durch mehr A/J-DNA ersetzen, wird das Resistenzgen aktiv und die Mäuse werden schlank. Aber wenn sie diesem Hybridchromosom noch mehr A/J-DNA hinzufügen, schaltet sich das Resistenzgen wieder aus. Diese On-Off-Genetik setzt sich selbst dann fort, wenn die Forscher extrem kleine Teile des Chromosoms 6 hinzufügen oder entfernen. Tatsächlich verleiht das Abknabbern, egal wie klein der DNA-Fleck ist, abwechselnd Widerstand gegen Fettleibigkeit und löscht ihn. Der Grund ist nicht bekannt, aber die größere Botschaft ist, dass die Wirkung jeder Variante von ihrer genetischen Umgebung abzuhängen scheint. Wir sehen diesen Effekt die ganze Zeit, sagt Nadeau. Die ganze Zeit! Überall, in jeder Eigenschaft, die wir betrachten.

Nadeaus Gruppe hat auch damit begonnen, diese gentechnisch veränderten Mäuse zu verwenden, um generationenübergreifende Effekte im Zusammenhang mit Fettleibigkeit zu untersuchen. In einer vor einigen Monaten veröffentlichten Studie zeigte David Buchner, ein Forscher bei Case Western Reserve, dass eine der Stämme, die eine genetische Variante besitzt, die eine Resistenz gegen Fettleibigkeit verleiht, diese Resistenz an Nachkommen weitergeben kann, die diese Variante nicht erben. Das Vorhandensein des Resistenzgens in der väterlichen Abstammungslinie – entweder beim Vater oder beim Großvater – reichte aus, um ernährungsbedingte Fettleibigkeit zu hemmen und den Appetit bei Mäusen zu reduzieren, die ansonsten genetisch dazu veranlagt waren, fett zu werden.

GESUNDE GENE
Könnten beim Menschen auch nicht-Mendelsche Vererbungsformen auftreten, insbesondere das komplexe Gen-Gen-Wechselspiel, das Nadeau immer wieder bei Mäusen findet?

Vor einigen Jahren startete Eric Topol einen systematischen Versuch, die Genetik besonders gesunder älterer Menschen zu untersuchen. Die Forscher suchten Probanden aus, die eine Reihe strenger Kriterien erfüllten: Sie mussten 80 Jahre oder älter sein, frei von chronischen Krankheiten und dürfen keine Langzeitmedikamente einnehmen.

Topol vermutete zunächst eine mendelsche Erklärung für ihr medizinisches Glück: Er vermutete, dass es ihnen gelungen war, die Vererbung von Genvarianten oder Allelen zu vermeiden, von denen bekannt ist, dass sie mit Krankheiten in Verbindung stehen. Nadeau dachte anders. Tatsächlich sagte er voraus, dass die Teilnehmer der Studie wie alle anderen krankheitsbedingte mutierte Gene besitzen würden; Was ihre ungewöhnliche Gesundheit verlieh, vermutete er, waren die komplexen Gen-Gen-Interaktionen, die er bei Mäusen beobachtet hatte, bei denen bestimmte genetische Varianten im Hintergrund die Auswirkungen pathologischer Mutationen neutralisieren konnten. Die ursprüngliche Prämisse – und Eric und ich hatten eine kleine Wette darauf – lautete, dass sie frei von krankheitserregenden Genen wären, wenn sie sie sequenzierten, erinnert sich Nadeau. Mein Argument war, sie haben die gleiche Menge an krankheitsverursachenden Mutationen wie alle anderen, aber sie haben auch Varianten, die diese Krankheiten unterdrücken.

Die Studie läuft noch, und es stellt sich heraus, dass, wie Nadeau vorhersagte, Hunderte der Testpersonen genauso viele krankheitsverursachende Gene besitzen wie Mitglieder der Kontrollgruppe, die in diesem Fall aus mehr als einem Jahrzehnt verstorbenen Menschen besteht vor. Nach der konventionellen Mendelschen Genetik sollten Menschen, die diese Risikoallele in sich tragen, anfälliger für Krankheiten sein. Und tatsächlich würden konventionelle Gentests auf ein erhöhtes Risiko für Krankheiten hinweisen, die sie nie entwickelt haben. Die Ergebnisse von Topol zeigen jedoch, dass Sie die Auswirkungen einer bestimmten Krankheitsvariante nicht abschätzen können, es sei denn, Sie wissen, welche anderen Varianten im Hintergrund sind, möglicherweise einschließlich einiger, die entweder Krankheitsgene modifizieren oder vor ihnen schützen. Daher haben Nadeau und Topol eine systematische Suche nach Modifikatorgenen und schützenden Allelen befürwortet, die die schädlichen Auswirkungen der krankheitsassoziierten Varianten neutralisieren, nach denen alle anderen gesucht haben.

Es mag wie ein dramatischer Bruch klingen, aber Nadeau sagt, dass diese Ausnahmen von mendelschen Mustern keine Überraschung sein sollten. Mendel hat die Merkmale ausgewählt, bei denen er einfache Genetik erhalten würde, erklärt er. Was Mendel gesagt hat, ist wahr. Aber es ist nicht die ganze Wahrheit.

Stephen S. Hall ist ein in New York lebender Autor, zu dessen jüngsten Büchern Weisheit: Von der Philosophie zur Neurowissenschaft und Die Größe ist wichtig , die die Genetik und Biologie der Höhe erklärt.

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