Die Krebslotterie

Das Auffinden verräterischer Mutationen in Tumoren und die Bekämpfung dieser Krebsarten mit genau ausgewählten Medikamenten ist die neueste Front im Kampf gegen den Krebs. Jetzt müssen Forscher nur noch herausfinden, warum es nicht für alle funktioniert.
  • Stephen S. Halle Archivseite
12. Dezember 2016





In ihrem 30-jährigen Kampf gegen Brustkrebs dachte Carmen Teixidor, dass sie jede Behandlung erlebt hatte, die Ärzte gegen die Krankheit schleudern konnten. Sie hatte mehrere Bestrahlungen und mehrere Hormontherapien überstanden. Sie hat vor etwa 25 Jahren einmal eine Chemotherapie versucht, aber sie hat ihre Lebensqualität so sehr gemindert, dass sie seitdem versucht hat, sie zu vermeiden. Sie hatte auch mehrere Operationen, und sie entwickelte eine Angst vor dem Moment, in dem sie aus der Narkose kam und wieder zu Bewusstsein kam, fast unvermeidlich, um schlechte Nachrichten zu hören. So erfuhr sie im Sommer 1985 zum ersten Mal, dass die Ärzte, nachdem sie einen großen Tumor in ihrer linken Brust gefunden hatten, sich gezwungen sahen, eine Mastektomie durchzuführen.

Absolutes Entsetzen, erinnert sie sich, während sie auf den Boden ihrer New Yorker Wohnung starrt. Es gibt nie einen guten Zeitpunkt für eine Krebsdiagnose, aber für Teixidor kam es genau zu dem Zeitpunkt, als ihre Karriere als Künstlerin in Fahrt gekommen war – zwei ihrer lebensgroßen Skulpturen waren für das Gelände der Rockefeller University erworben worden, und das hatte sie kürzlich getan fertigte ein Wandbild im Harlem Hospital an. Eine schlanke Frau, jetzt in den Siebzigern, ergrautes Haar zu einem jugendlichen Pferdeschwanz zusammengebunden, hat sich mit einem Rezidiv nach dem anderen befasst und sich medizinischen Instrumenten vom Skalpell bis zuletzt und vielleicht am unwahrscheinlichsten dem Molekül unterworfen.

Hacken der biologischen Uhr

Diese Geschichte war Teil unserer Ausgabe vom Januar 2017



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Teixidor bemerkte es kaum, als ihre Ärzte im Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York im Herbst 2013 einen kleinen Ausschnitt ihres Tumors analysierten und die DNA in ihren Krebszellen sequenzierten. Sie taten dies, wie es immer mehr akademische Krebszentren tun, um nach verräterischen Mutationen zu suchen, die bösartiges Wachstum antreiben könnten. Bestimmte dieser Mutationen sind die Ziele einer neuen Generation speziell entwickelter Medikamente.

Wie sich herausstellte, besaß Teixidors Tumor tatsächlich mehrere medizinisch interessante Mutationen. Aber es gab einen Haken: Kein vorhandenes Medikament war speziell auf sie ausgerichtet. Im Herbst 2013 war das nicht weiter besorgniserregend, denn ihr Krebs schien trotz vieler Rückfälle unter Kontrolle zu sein. Und dann änderte sich alles.

David Hyman ist Onkologe am Memorial Sloan Kettering Cancer Center.



Vor zwei Jahren, sagt sie, gab es einen sehr schlimmen Rückfall. Sie konnte fühlen, wie Tumore aus ihrem Hinterkopf ragten. Ein weiterer Tumor wurzelte in ihrem Kiefer. Es gab Tumore in ihrem Hals und Scans zeigten mehr in ihren Knochen und ihrem Becken. Es war eine neue und bedrohliche Phase der Krankheit, die sie so lange beschattet hat. Aber als ihr Onkologe am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York eine Chemotherapie empfahl, lehnte Teixidor ab. Ich war sehr deprimiert von der Vorstellung, dass ich mich zwischen nichts und einer Chemotherapie entscheiden musste, gibt sie zu.

Mit Teixidors Krebs hatte sich jedoch auch die Wissenschaft verändert. Eine der Mutationen in ihren Tumoren stimmte jetzt mit dem Ziel eines experimentellen Medikaments überein, das bei Sloan Kettering und anderswo getestet wurde. Selbst als eine akademische Debatte über den Wert der Präzisionsmedizin bei Krebs tobte (eine kürzlich erschienene wissenschaftliche Kritik beschrieb sie als Präzisions-Onkologie-Illusion), meldete sich Teixidor für die klinische Studie an und sie begann im Spätsommer 2015 mit der Einnahme des Medikaments. Innerhalb weniger Wochen Sie konnte spüren, wie sich ihre Tumore zurückbildeten – und bildgebende Scans bestätigten anschließend, dass dies der Fall war.

So bemerkenswert Ergebnisse wie ihre auch waren, Fragen zur Präzisionsonkologie ärgern Ärzte, Wissenschaftler, Krankenkassen und die mehr als 1,6 Millionen Amerikaner, die dieses Jahr eine Krebsdiagnose erhalten werden. Wie viele Patienten könnten von einer DNA-Sequenzierung ihrer Tumore profitieren? Wer wird Zugang zu diesem außergewöhnlich teuren medizinischen Ansatz haben? Wie viel ist die Gesellschaft bereit, für die kleine Untergruppe von Patienten zu zahlen, die dies tun könnten?
Nutzen?



ZIELE FINDEN

Seit dem Human Genome Project träumen Wissenschaftler davon, präzise, ​​persönliche molekulare Informationen zu verwenden, um die Diagnose und Behandlung menschlicher Krankheiten zu leiten. Die Vision ist einfach: Die Kenntnis der DNA-Sequenz von Menschen mit bestimmten Krankheiten sollte die Mutationen aufdecken, die diese Krankheiten hervorrufen, und verlockende Ziele für Medikamente bieten, die darauf abzielen, sie anzugreifen. Leider übersteigt die biologische Komplexität das medizinische Wissen immer noch bei weitem. Obwohl die Forscher hofften, dass eine begrenzte Anzahl häufiger Mutationen ein breites Spektrum menschlicher Krankheiten – Herzkrankheiten, Bluthochdruck, Diabetes, Schizophrenie – erklären würde, hat sich dies weitgehend nicht bewahrheitet.

So wie Teixidors Krebs sich verändert hatte, so hatte sich auch die Wissenschaft verändert.



Die Krebsbehandlung ist jedoch ein Lichtblick in dieser enttäuschenden Geschichte. Tumore weisen typischerweise genetische Aberrationen auf, die potenzielle Angriffspunkte für Medikamente bieten. Lange bevor weithin über Präzisionsonkologie gesprochen wurde, war die zielgerichtete Therapie zu einem wichtigen Akteur in Krebskliniken geworden. 1998 genehmigte die Food and Drug Administration ein Medikament für eine Untergruppe von Brustkrebspatientinnen, deren Tumorzellen eine besonders hyperaktive Version eines Oberflächenmoleküls aufwiesen, das als HER-2-Rezeptor bekannt ist. Herceptin war die erste zielgerichtete Krebsbehandlung, und zwei weitere Blockbuster-Medikamente kamen 2001 hinzu, Gleevec (das auf eine Mutation bei einer Form von Leukämie abzielte) und Zelboraf (das auf eine Mutation bei Melanomen abzielte) im Jahr 2011.

Der Erfolg dieser Medikamente ließ die Hoffnung aufkommen, dass mit der relativ billigen und zugänglichen DNA-Sequenzierung das Genom jedes Tumors nach Hinweisen durchforstet werden könnte, wie seine spezifischen Mutationen direkt angegriffen werden können. Das ist, kurz gesagt, die belebende Idee hinter der Präzisionsonkologie: Ärzte könnten einen Tumor biopsieren, seine DNA-Sequenz analysieren und Mutationen identifizieren – einige davon würden den Krebs anfällig für bereits zugelassene molekulare Medikamente machen. Wo Ärzte früher Schwierigkeiten hatten, Brustkrebs oder Hautkrebs zu behandeln, wurde die Mutation, nicht das Ursprungsgewebe, zum grundlegenden definierenden Merkmal der Krankheit.

Es klingt fast unwiderstehlich. Aber Forscher, die zu finden hofften, dass jeder Krebs eine genetische Achillesferse hat, haben entdeckt, dass die Biologie von Krebsmutationen viel komplizierter ist. Tatsächlich war einer der Ärzte von Carmen Teixidor an vorderster Front dabei, zu demonstrieren, wie kompliziert es ist.

KORB-FALL

Im April 2012 begannen Ärzte an 15 führenden Krebszentren in den USA und Europa mit der Aufnahme von Patienten in eine der ersten großen klinischen Studien, um eine grundlegende Prämisse der Präzisionsmedizin bei Krebs zu testen. Die Studie baute auf Erkenntnissen auf, die im Laufe des letzten Jahrzehnts entwickelt wurden und zeigten, dass die Hälfte aller Patienten mit Melanom, dem tödlichen Hautkrebs, eine bestimmte genetische Veränderung in einem Gen namens Melanom aufwies BRAF . Diese Mutation machte Melanomzellen anfällig für Zelboraf. Das Medikament war kein Heilmittel und war nicht einmal bei jedem Patienten wirksam, aber bei einigen Patienten stoppte es vorübergehend die Ausbreitung dieses hochgradig bösartigen Krebses. David Hyman, einer von Teixidors Ärzten bei Sloan Kettering, leitete ein internationales Forscherteam, das nach derselben Mutation bei anderen Krebsarten als dem Melanom suchte. Sie wollten einen Korb von Patienten zusammenstellen – Personen, die die Mutation besaßen, unabhängig von der Art des Krebses – und sie dann mit dem Medikament behandeln.

Sloan Ketterings Hyman zeigt auf einen Tumor, wie er auf einem MRT-Scan zu sehen ist.

Die Ergebnisse dieser Studie, veröffentlicht in der New England Journal of Medicine im August 2015 ermutigten und warnten sie die Onkologiegemeinschaft. Hyman und seine Kollegen identifizierten Patienten mit der BRAF-Mutation, die Lungenkrebs, Dickdarmkrebs, Schilddrüsenkrebs und andere Formen der Krankheit hatten. In einigen Fällen wirkte das Medikament; in anderen Fällen war dies überraschenderweise nicht der Fall. Bei Menschen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs stellten beispielsweise mehr als 40 Prozent fest, dass das Medikament das Fortschreiten ihrer Krankheit verlangsamte. Aber bei Dickdarmkrebspatienten, die die identische Mutation besaßen, zeigte das Medikament überhaupt keine Wirkung.

Ein Objektträger mit gefärbtem Krebsgewebe aus einer Biopsie.

Die gemischte Botschaft beunruhigte Onkologen wie Michael Kolodziej, National Director of Managed Care Strategy bei Flatiron Health, einem Datenanalyseunternehmen, das versucht, Nachrichten aus elektronischen Patientenakten zu sichten. Realistisch gesehen wird dies für viele Patienten nicht hilfreich sein, sagt er. Für andere ist es vielleicht das Wichtigste, was Sie tun können. Und das kann ich jetzt nicht voneinander unterscheiden.

Solche Zwickmühlen gibt es zuhauf. Die meisten Mutationen, die bei Krebserkrankungen gefunden werden, sind äußerst selten, und die medizinische Bedeutung vieler von ihnen ist unklar. Einige Mutationen sind behandelbar; andere sind es nicht, oder zumindest noch nicht. Außerdem waren die Behandlungen nicht einheitlich erfolgreich. Eine Untergruppe von Patienten spricht an, aber die Reaktionen sind in der Regel nur von kurzer Dauer; Viele Leute reagieren überhaupt nicht.

Forscher versuchen nun herauszufinden, warum. Ungefähr zur gleichen Zeit, als Hyman und seine Kollegen ihre Ergebnisse im Sommer 2015 veröffentlichten, startete das National Cancer Institute eine große und ehrgeizige Studie, um die Idee, eine bestimmte Mutation bei jeder Art von Krebs mit einer geeigneten gezielten Therapie abzugleichen, rigoros zu testen . Die laufende Studie umfasst 24 verschiedene Unterprotokolle, die jeweils molekulare Veränderungen in einem bestimmten Weg untersuchen, auf den die Medikamente abzielen. Es betrifft mehr als 3.000 Patienten. NCI sorgt dafür, dass ihre Tumore sequenziert werden, und wenn Forscher eine Übereinstimmung feststellen – in etwa 22 Prozent der Fälle ab Oktober – schickt es das entsprechende Medikament direkt an das Krebszentrum, das den Patienten behandelt.

Ich denke, wir werden das herausfinden. Aber es ist kein Slam Dunk.

Barbara Conley von NCI glaubt, dass ein Teil der Skepsis gegenüber der Präzisionsonkologie gerechtfertigt ist. Ich denke, wir werden es irgendwann herausfinden, sagt sie. Aber es ist kein Slam Dunk. Hyman widerspricht nicht. Er weist jedoch darauf hin, dass sich die Präzisionsonkologie schnell verbessert, da immer mehr Tumore sequenziert und gezieltere Medikamente entwickelt und getestet werden. Ein Patient zur richtigen Zeit am richtigen Ort kann feststellen, dass eine Mutation, die an einem Tag therapeutisch nicht relevant ist, am nächsten behandelbar ist. Und mit einem Tastendruck auf seiner Tastatur kann Hyman jetzt jeden Patienten in Sloan Ketterings System finden, der eine bestimmte Mutation besitzt.

LOTTOGEWINNER

Im Frühjahr 2013 hatte Carmen Teixidor eine Tumorbiopsie, aber als Forscher von Sloan Kettering nach gemeinsamen Stellen von Krebsmutationen (bekannt als Hot Spots) suchten, funktionierte der Sequenzierungstest nicht. Sie wiederholten den Test im folgenden Oktober, und diesmal zeigten die Ergebnisse, dass Teixidors Tumor-DNA mehrere Mutationen aufwies, darunter eine in einem Gen namens AKT1. Leider gab es damals keine Behandlung dafür – die Mutation war im Jargon der Präzisionsmedizin nicht handlungsfähig. Wie andere Patienten bei Sloan Kettering ließ sie jedoch ihre Tumor-DNA-Daten in eine Datenbank eingeben, auf die der leitende Forscher jeder klinischen Studie im Krankenhaus zugreifen konnte, der plante, ein Medikament gegen eine ihrer Mutationen zu testen.

Die AKT-Mutation wurde erstmals 2006 als Ursache von Krebs identifiziert, und mehrere Pharmaunternehmen entwickelten AKT-Hemmer. Anfängliche Studien in der Allgemeinbevölkerung von Krebspatienten waren weitgehend erfolglos, sagt Hyman, aber die Anpassung des Medikaments an Patienten mit der anfälligen Mutation könnte die Chancen auf eine Reaktion verbessern. Eines der Unternehmen, das an AKT-Inhibitoren arbeitete, war AstraZeneca, und das Unternehmen stellte ein experimentelles Medikament namens AZD5363 für eine klinische Studie bei Sloan Kettering und anderswo zur Verfügung. Als Hyman 2014 mit dem gezielten AKT-Prozess begann, tauchte der Name von Carmen Teixidor auf seinem Computerbildschirm auf. Mit dem Vormarsch des Feldes haben wir sie irgendwie eingeholt, sagt Hyman.

Ein Labortechniker bringt DNA-Proben in einen Tiefkühlschrank bei Sloan Kettering zurück.

Im September 2015 begann Teixidor mit der Einnahme von Pillen, die auf die AKT-Mutation abzielten, die in ihrem sich schnell ausbreitenden Krebs vorhanden war. Zuerst hatte sie schwächende Nebenwirkungen, also passten ihre Ärzte die Dosis an. Danach war ihre Reaktion so schnell, dass die Auswirkungen buchstäblich greifbar waren. Wir hatten fast sofort positive Ergebnisse, sagt sie. Nach einer mehrwöchigen Behandlung, erinnert sie sich, habe sie ihre Tumore nicht mehr gespürt: Sie seien verschwunden. Hyman fügt hinzu: Das ist ziemlich typisch für das, was wir sehen, wenn eine gezielte Therapie funktioniert. Es funktioniert sehr schnell.

Knapp zwei Monate später stellten die Forscher vorläufige Ergebnisse der AKT-Studie auf einem Treffen der American Association for Cancer Research vor. Die Botschaft der Zwischenanalyse laut Hyman: Die Mehrzahl der Patienten hat unter dieser Therapie eine gewisse Tumorregression erfahren. Teixidors Reaktion, fügte er hinzu, sei besonders langanhaltend gewesen, und ihre Ärzte brüten jetzt über der DNA-Sequenz ihrer Tumorzellen nach Hinweisen darauf, warum ihr Krebs besonders empfindlich auf die Behandlung reagiert habe.

Bei einem kürzlichen Besuch in Hymans Gruppe in Sloan Kettering stellte Teixidor eine Frage, die nur wenige Patienten zu dem experimentellen Medikament gestellt hatten. Ich fragte nach langfristigen Nebenwirkungen, sagte sie. Die Antwort: Niemand weiß es wirklich.

ES IST ES WERT?

Teixidor hatte das Glück, in einem großen akademischen Zentrum behandelt zu werden. Nicht jedes Krebszentrum ist in der Lage, die neuesten Fortschritte in der Tumorgenomik zu nutzen – eine Ungerechtigkeit, die kürzlich von Beamten des Cancer Moonshot-Projekts von Präsident Obama anerkannt wurde. Die überwiegende Mehrheit der Amerikaner hat keinen einfachen Zugang zu präzisen Krebstests, stellten sie in einem im September veröffentlichten Bericht fest, da klinische Studien zur Onkologie hauptsächlich in großen akademischen Krebszentren und nicht in kommunalen Krebszentren angeboten werden, in denen die meisten Krebspatienten behandelt werden.

Ein Roboter bereitet Proben in einem Labor bei Sloan Kettering vor.

Tatsächlich bleibt die Sequenzierung von Tumoren eine relativ ungewöhnliche Praxis. Harold Varmus, ein ehemaliger NIH-Direktor und jetzt Professor am Weill Cornell Medical College, sagt, dass eine der großen verpassten Chancen in der Krebsgenomik darin besteht, wie wenige Patienten es tun lassen. Medicare deckt diese Art der DNA-Sequenzierung nicht ab, und die meisten Krankenversicherer auch nicht. Die Kosten sind nicht unerheblich: Die Tumorsequenzierung kann zwischen 600 und 1.000 US-Dollar pro Biopsie betragen, je nachdem, wer sie durchführt. Varmus weist jedoch darauf hin, dass es bereits billiger ist als einige Standardfunktionen der Krebsbehandlung, wie z. B. mehrere bildgebende Tests. Diese Krebspatienten haben am Ende Dutzende von bildgebenden Scans – CT-Scans, PET-Scans, MRTs, sagt er. Jeder dieser Tests kostet normalerweise 500 bis 5.000 US-Dollar.

Datenbanken bei Sloan Kettering bedeuten, dass Tumorinformationen leicht verfügbar sind.

Die Kosten für die Sequenzierung sind jedoch nur ein Teil der Gründe, warum Präzisionskrebsmedizin teuer ist. Gezielte Therapien können leicht 10.000 US-Dollar pro Monat kosten. Versicherungsunternehmen decken sie nicht immer ab, da ungewiss ist, wie viele Patienten wahrscheinlich davon profitieren werden.

Vinay Prasad, ein Onkologe an der Oregon Health and Science University in Portland, hat kürzlich berechnet, dass nur 1,5 Prozent der Patienten mit wiederkehrenden, nicht behandelbaren soliden Tumoren wahrscheinlich von gezielten Therapien profitieren würden – was für viele ihre Überlebenszeit nur um wenige Monate verlängern würde . Trotz des Hypes um seltene Fälle, in denen Patienten dramatisch ansprechen, so schrieb er in Nature, profitieren die meisten Krebspatienten nicht von der Präzisionsstrategie. Ein anderer Onkologe, Howard West vom Swedish Cancer Institute in Seattle, stellt die Art und Weise in Frage, wie Forscher die wenigen Erfolge feiern, ohne den Nenner aller Patienten zu diskutieren, die behandelt werden, um diese Erfolge zu erzielen. Er fügt hinzu: Ja, es gibt ein paar Gewinner. Aber es ist wie eine Lotterie. Lohnt es sich, Millionen von Dollar für Tests auszugeben, um die vier Patienten zu finden, die Sie sonst nicht gefunden hätten?

Diese Kritik verwirrt Forscher wie Razelle Kurzrock vom Moores Cancer Center an der University of California, San Diego. Kurzrock und ihre Kollegen analysierten kürzlich die Ergebnisse aus Hunderten von klinischen Studien und argumentieren, dass Patienten, wenn zielgerichtete Medikamente richtig auf spezifische Tumormutationen abgestimmt wurden, signifikant höhere Ansprechraten und ein progressionsfreies Überleben zeigten, ein Maß für die Zeit, bevor sich ein Krebs wieder ausbreitet . Offensichtlich, sagt sie, gibt es eine große Mehrheit von Krebsarten, die darauf ansprechen.

Ihre Forschung, zuerst am MD Anderson Cancer Center in Houston und jetzt an der UCSD, legt nahe, dass Patienten bereits von der Sequenzierung der nächsten Generation und passenden Medikamenten profitieren. Sie können phänomenale Reaktionen erzielen, sagt sie und fügt hinzu, dass die Ansprechraten noch weiter gestiegen sind, wenn Ärzte Kombinationen zielgerichteter Therapien anwenden.

Die Hoffnung ist, dass, sobald mehr Daten vorhanden sind, einer steigenden Zahl von Krebspatienten geholfen werden kann. Hyman führt eine genetische Veränderung an, die bei etwa 1 Prozent der Lungenkrebspatienten auftritt. Im vergangenen März hat die FDA ein Medikament zugelassen, das laut Hyman das Leben dieser Patienten dramatisch verlängert hat. Nicht nach dieser Mutation bei den 225.000 Amerikanern zu suchen, bei denen jedes Jahr Lungenkrebs diagnostiziert wird, käme einer Rationierung der Gesundheitsversorgung gleich, sagt er.

Die Ärzte von Teixidor durchsuchen die DNA-Sequenz nach Hinweisen.

Davon können wir nicht wegkommen, sagt er. Auch wenn es nicht 100 Prozent der Patienten betrifft, selbst wenn es 1 Prozent oder 5 Prozent oder 10 Prozent betrifft – das reicht.

Was auch immer die Prozentsätze waren, Carmen Teixidor war dankbar. An einem kürzlichen Mittwochnachmittag saß sie an ihrem Computer und blätterte durch digitale Dateien voller ihrer Kunst. Eine aktuelle Werkserie, erklärte sie, beginne mit scharf fokussierten, 2,54 cm großen Fotografien ihrer eigenen Haut; Anschließend ändert sie die ursprünglichen Bilder – Falten und alles –, indem sie sie spiegelt und digital manipuliert, um atemberaubende Stoffe und fantastische dreidimensionale Formen wie Vasen und Blumen zu schaffen.

Während dieses Gesprächs bemerkte sie, dass das Leben mit dem Krebs so lange eine Form der Befreiung gewesen sei. Was ist das Leben, fragte sie, wenn man seinen Rand nicht spürt? Im vergangenen November sagten ihr die Ärzte jedoch, dass ihr Krebs wieder zu wachsen begonnen habe, was ihre Zukunft etwas ungewisser mache. Im Moment, sagt sie mit einem reumütigen Lachen, möchte ich es lieber nicht fühlen.

Teixidor setzt ihren Kampf gegen den Krebs fort.

Stephen S. Hall, ein in New York lebender Wissenschaftsautor, lehrt Wissenschaftskommunikation und Journalismus an der New York University.

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