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Ein schnellerer Screen für Toxizität
Medikamentenkandidaten, die in vorläufigen Labortests vielversprechend erscheinen, scheitern oft, wenn sie an Tieren auf Toxizität getestet werden – eine Zeit- und Geldverschwendung für ein Pharmaunternehmen. Darüber hinaus suchen Chemie- und Kosmetikunternehmen zunehmend nach kostengünstigen und effizienten Möglichkeiten, potenzielle Produkte auf Toxizitätsprobleme zu testen, ohne auf Tierversuche zurückgreifen zu müssen. Jetzt haben Forscher einen Biochip entwickelt, der Verbindungen mit Toxizitätsproblemen viel früher im Entwicklungsprozess von Medikamenten aussortieren könnte. Es könnte auch für das schnelle Screening von Chemikalien und Kosmetika auf potenzielle Toxizität nützlich sein.
Gifttester : Menschliche Leberzellen sind über den neuen Chip verteilt, mit dem schnell festgestellt werden kann, ob verschiedene Chemikalien, Medikamente und Medikamentenkandidaten toxisch sind. In Verbindung mit einem anderen Biochip, der zuvor von denselben Forschern entwickelt wurde, könnte die Technologie eine genaue Alternative zu Tierversuchen darstellen.
Genannt DataChip (für Datenanalyse-Toxikologie-Assay-Chip) ermöglicht es eine sehr schnelle Bestimmung, ob eine Verbindung wahrscheinlich toxisch ist, sagt Jonathan Dordick , ein biochemischer Ingenieur am Rensselaer Polytechnic Institute (RPI) in Troy, NY, und Mitbegründer von Solidus Biosciences, einem Startup, das die Technologie kommerzialisiert. Der Chip enthält ein Miniaturarray von mehr als tausend 3D-Zellkulturen, jede 20 Nanoliter groß, auf einem Objektträger aus Glas. Jede Zellkultur ist in der Lage, die Toxizität einer anderen Chemikalie zu testen. Die Miniaturisierung ermöglicht das Testen von Verbindungen im Hochdurchsatz, was in den frühen Stadien der Wirkstoffforschung wichtig ist, wenn Tausende von Wirkstoffkandidaten gescreent werden müssen.
Dordick und Douglas Clark , ein Chemieingenieur an der University of California, Berkeley, und Mitbegründer von Solidus Biosciences, beschreibt den DataChip in der Online-Frühausgabe vom 26. Proceedings of the National Academy of Sciences .
Traditionelle Toxizitätstests beinhalten die Verwendung von Tieren oder Gewebeproben, Methoden, die zeitaufwendig und teuer sind. Außerdem werden europäische Kosmetikunternehmen ab 2009 von Tierversuchen ausgeschlossen, was den Bedarf an neuen In-vitro-Methoden noch wichtiger macht.
Mehrere Gruppen arbeiten an Lebermodellen zur Vorhersage der Arzneimitteltoxizität, da viele Verbindungen in der Leber metabolisiert werden. (Siehe Markteinführung von Lebermodellen.) Auch wenn die Medikamente selbst nicht toxisch sind, könnten ihre Metaboliten es sein. Im Jahr 2005 berichteten die Forscher von RPI und Berkeley über die Entwicklung des von der Gruppe so genannten MetaChip, eines Chips, der nachahmt, wie Verbindungen von der Leber metabolisiert werden. Durch die Kombination der beiden Biochips, so die Forscher, könnte es nun möglich sein, die Toxizität von Chemikalien und Medikamentenkandidaten ohne den Einsatz von Tieren genau vorherzusagen.
Im MetaChip werden Leberenzyme auf einzelne Stellen auf einem Objektträger aufgetragen und die Testverbindungen werden auf die Stellen aufgetragen, die von den Enzymen metabolisiert werden sollen. Wenn MetaChip und DataChip zusammengefügt werden, kann der DataChip die vom MetaChip produzierten Metaboliten analysieren und feststellen, ob sie toxisch sind. Die wichtigste Innovation ist die Kopplung eines Toxizitätstests mit dem Stoffwechsel – alles in einem Hochdurchsatz-Screening, sagt Salman Khetani, Postdoc am MIT und Mitbegründer von Hepregen, einem Unternehmen, das auch Lebermodelle entwickelt.
Jede Art von Zelle kann in den DataChip aufgenommen werden, so dass Sie nicht nur eine Leberzelle vorhersagen können, mit der sich die meisten Technologien heute befassen, sondern auch über die Leber hinaus auf andere Organtypen hinausgeht, sagt Dordick. Beispielsweise könnten Hautzellen verwendet werden, um neue Chemikalien und Kosmetika schnell auf Hauttoxizität zu untersuchen.
Die einzelnen Zellkulturen auf dem Chip sind in Hydrogel-Klumpen auf dem Glasobjektträger enthalten, wodurch die menschlichen Zellen dreidimensional wachsen können. Das ist wichtig, wenn man nachahmt, wie sich eine Verbindung auf echtes Gewebe im Körper auswirkt, sagt Dordick.
Sicherlich steht die neue Technologie vor vielen Herausforderungen, bevor sie zu einer genauen Methode zum Screening von Medikamenten wird. Zum einen bewertet der DataChip die Toxizität, indem er untersucht, wie Verbindungen das Zellwachstum beeinflussen. Das Wachstum kann aber auch durch die Umgebung der Zellen beeinflusst werden, in diesem Fall das Hydrogel, sagt Linda Griffith , Direktor des Biotechnology Process Engineering Center am MIT, dessen Gruppe an Lebermodellen arbeitet, die in einem späteren Stadium des Arzneimittelentwicklungsprozesses verwendet werden sollen. Die Forscher testeten den DataChip beispielsweise mit Zellen aus einer Brustkrebszelllinie, und Forschungen aus anderen Labors haben gezeigt, dass die mechanischen Eigenschaften der Matrix die Zellsignalisierung und Genexpression antreiben, sagt Griffith.
Aber trotz dieser Einschränkungen bei der Arzneimittelprüfung könnte die neue Kombination von Biochips als frühes Screening-Tool für Arzneimittelkandidaten nützlich sein. Noch unmittelbarer, sagen die RPI- und Berkeley-Forscher, könnte die Kombination eine schnelle und einfache Möglichkeit bieten, Kosmetika ohne Tierversuche zu überprüfen.