211service.com
Eine genetische Verbindung für Sehverlust
Altersbedingte Makuladegeneration ist die häufigste Erblindungsursache bei Menschen über 65 Jahren und betrifft mehr als 10 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten. Die Krankheit erodiert die Makula, das Zentrum der Netzhaut, verdunkelt langsam das zentrale Sehen und führt möglicherweise zur Erblindung. Derzeit gibt es keine Behandlung für die trockene Makuladegeneration, die häufigste Form, bei der immer mehr Zellen innerhalb der Makula langsam absterben.
Augen-Gen: Forscher haben eine genetische Verbindung zwischen einem an der Immunantwort beteiligten Molekül und einer häufigen Form der Makuladegeneration gefunden. Wenn tlr3 durch genetische Expression aktiviert wird, führt es in Bereichen der Netzhaut von Mäusen zu einem Zelltod ähnlich der Makuladegeneration, was durch die Pfeile angezeigt wird.
Jetzt ein Team von Forschern aus mehreren Institutionen, darunter die Shiley Eye Institute , an der University of California, San Diego (UCSD), haben eine genetische Verbindung im Zusammenhang mit trockener Makuladegeneration identifiziert, die ihrer Meinung nach zu Behandlungen der schwächenden Krankheit führen kann. Sie warnen jedoch davor, dass eine experimentelle Therapie einer anderen Form der Makuladegeneration bei Patienten mit der genetischen Variante zu Nebenwirkungen führen kann.
Kang Zhang, Professor für Augenheilkunde und Humangenetik an der UCSD, leitete die Studie, die in der Online-Ausgabe des New England Journal of Medicine . In ihren Experimenten untersuchten Zhang und seine Kollegen die genetische Expression eines Schlüsselmoleküls, das an der Immunantwort des Körpers beteiligt ist. Dieses Molekül, genannt tlr3, tritt in Gegenwart von RNA in Aktion, die die Form eindringender Viren annehmen kann. Als Teil der Immunantwort tötet das Molekül infizierte Zellen ab und verhindert so eine weitere Ausbreitung des Virus. Aber in einigen Fällen kann diese Abwehr ins Auge fallen.
Die Rolle der Moleküle im Leben besteht darin, Zellen abzutöten, um das Universum um gesunde Zellen herum zu schützen, sagt Nico Katsani , Zhangs Mitarbeiter an der Studie und außerordentlicher Professor für Augenheilkunde, Molekularbiologie und Genetik an der Johns Hopkins School of Medicine. Wenn sie jedoch zu empfindlich auf virale Insults reagieren, können sie Zellen ein wenig zu eifrig abtöten, und das könnte ein prädisponierender Faktor sein, der zu Makuladegeneration führt.
Die Gruppe stellte die Hypothese auf, dass ein Gen, das die Aktivität von tlr3 erhöht, tatsächlich zu einem übereifrigen Zelltod als Reaktion auf RNA und Viren führen und das Risiko einer Person für eine trockene Makuladegeneration erhöhen könnte.
Um diesen potenziellen Zusammenhang zu untersuchen, führte das Team zunächst eine genetische Assoziationsstudie durch und entnahm Blutproben von drei Patientengruppen, jede mit einer anderen Form der Makuladegeneration, einschließlich solcher mit feuchter Makuladegeneration, einer schweren Form, die durch übermäßiges Blutwachstum gekennzeichnet ist Gefäße hinter der Netzhaut. Die Forscher schlossen auch mehr als 300 Proben nicht betroffener Kontrollen ein.
Nach einer DNA-Analyse der Proben identifizierte die Gruppe eine genetische Variante, die eine niedrige tlr3-Aktivierung fördert. Patienten mit dieser Variante waren gewissermaßen genetisch vor trockener Makuladegeneration geschützt, wohingegen Patienten mit einer Variante, die eine hohe tlr3-Aktivität fördert, mit 20 Prozent höherer Wahrscheinlichkeit eine trockene Makuladegeneration entwickeln.
Da tlr3 als Reaktion auf RNA aktiviert wird, sagt Zhang, dass diese genetische Assoziation Bedenken hinsichtlich RNA-basierter Therapien für feuchte Makuladegeneration aufwerfen könnte. Derzeit laufen klinische Studien für RNAi-Therapien zur Behandlung der feuchten Makuladegeneration und zum Abschalten der Gene, die für das Überwachsen der Blutgefäße im Auge verantwortlich sind. Zhang sagt jedoch, dass diese RNA-basierten Therapien für Menschen mit der genetischen Variante, die die tlr3-Aktivität erhöht, nachteilige Auswirkungen haben können. Im Wesentlichen würde die ansonsten therapeutische RNA dazu führen, dass tlr3 Zellen in der Netzhaut abtötet, was letztendlich zum Verlust des Sehvermögens führen könnte.
Wir können sehen, ob wir eine Therapie entwickeln können, um tlr3 zu modulieren oder zu hemmen, um die trockene Makuladegeneration zu behandeln, sagt Zhang. Außerdem müssen sich Personen, die sich einer RNAi-Therapie unterziehen, der möglichen schädlichen Auswirkungen der tlr3-Aktivierung bewusst sein.
Jedoch, Rando Allikmets, Direktor des Molekulargenetik-Labors an der Columbia University, sagt, dass die tlr3-gebundene Assoziation, die Zhang gefunden hat, im Vergleich zu anderen Genen, die mit Makuladegeneration in Verbindung stehen, nicht sehr stark ist und keinen großen Einfluss auf RNAi-Therapien haben sollte. Ihre Daten zeigen, dass [tlr3] technisch mit trockener Makuladegeneration in Verbindung steht, sagt Allikmets. Aber selbst wenn es etwas gibt, ist das Risiko von 20 Prozent [der trockenen Makuladegeneration] sehr, sehr gering.
Wahrscheinlicher, sagt Katsanis, könnten die Ergebnisse der Gruppe einen Maskierungseffekt für eine ansonsten vorteilhafte RNAi-Therapie veranschaulichen. Beispielsweise können Patienten, die unwissentlich tlr3 überexprimieren und mit einer RNAi-Therapie behandelt werden, immer noch die positiven Auswirkungen der RNA, aber auch die negativen Auswirkungen des Zelltods erfahren. Der Gesamteffekt kann überhaupt kein Effekt sein.
Der Genotyp kann die positiven Auswirkungen einer RNAi-Behandlung ausgleichen, und die endgültige Analyse kann sein, dass diese Behandlung nicht wirksam ist und Sie eine vollkommen gute Behandlung wegwerfen, sagt Katsanis. Dies sagt möglicherweise aus, dass Menschen mit der richtigen Variante möglicherweise bessere Kandidaten für RNAi-Therapien sind und umgekehrt, und wir können Krankheiten je nach Genotyp effektiver bekämpfen.