Googles Long, Strange Life-Span Trip

Warum lebt ein Maulwurf 30 Jahre und eine Maus nur drei? Mit 1,5 Milliarden Dollar auf dem Konto ist Googles Anti-Aging-Spinout Calico reich genug, um das herauszufinden. Durch

• Antonio Regalado Archivseite

15. Dezember 2016

In einem Labor außerhalb von San Francisco wird mit Geldern der Google-Gründer eine große Zahl von Nacktmullen gepflegt. Die haarlosen Nagetiere benötigen strenge und teure Bedingungen, um zu gedeihen: Sie leben in kooperativen Kolonien wie Ameisen, angeführt von einer Rattenkönigin. Aber was wirklich außergewöhnlich ist, ist, dass sie etwa 30 Jahre alt werden können – zehnmal länger als eine Maus.

Die Nagetiere gehören Calico Labs, kurz für California Life Company. Im Jahr 2013 kündigte der Mitbegründer von Google, Larry Page, an, dass sein Unternehmen Calico gründen und großzügig finanzieren werde, um ein langfristiges Projekt durchzuführen, das versucht, die Ursachen des Alterns zu klären und etwas dagegen zu unternehmen. Die Mission des Unternehmens: ein Bell Labs der Alternsforschung aufzubauen. Es hoffte, die menschliche Lebensspanne zu verlängern, indem es einen Durchbruch erzielte, der so wichtig und nützlich für die Menschheit war wie der Transistor.

Diese Geschichte war Teil unserer Ausgabe vom Januar 2017

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Es gibt Gründe zu der Annahme, dass das Altern auf grundlegende Weise verlangsamt werden kann. Zu den ersten Mitarbeitern von Calico gehörte Cynthia Kenyon, jetzt Vizepräsidentin für Alterungsforschung, die vor 20 Jahren zeigte, dass die Veränderung eines einzigen DNA-Buchstabens in einem Labor-Spulwurm dazu führte, dass dieser sechs statt drei Wochen lebte. Kenyons Videos von alten, eigentlich toten Würmern, die sich energisch über eine Petrischale winden, haben etwas Haarsträubendes.

Also schufen die Google-Gründer einen Akademiker-Biotech-Hybrid, den sie ein Forschungs- und Entwicklungsunternehmen nennen, um solchen Hinweisen nachzugehen und einer Gruppe von Spitzenforschern nahezu unbegrenzte Mittel zur Verfügung zu stellen. Calico hat Stars wie die Spezialistin für künstliche Intelligenz Daphne Koller engagiert. Mit gleichen Beiträgen von Googles Muttergesellschaft Alphabet und dem Pharmaunternehmen AbbVie verfügt das Unternehmen über 1,5 Milliarden US-Dollar auf der Bank. Aber trotz des Hypes um seine Markteinführung— Zeit Das Magazin fragte: Kann Google den Tod lösen? – Calico ist ein Rätsel geblieben, ein supergeheimnisvolles Unternehmen, das drei Jahre lang nichts Nennenswertes veröffentlicht hat, Journalisten zurückweist und Gastwissenschaftler auffordert, Geheimhaltungsvereinbarungen zu unterzeichnen.

Über die Kunst

• Altern ist die unaufhaltsame Reise von der Geburt bis zum Alter und Tod. Heute glauben einige Forscher, dass der Alterungsprozess verlangsamt werden könnte. Die Kunstwerke, die diese Geschichte begleiten, zeigen die Lebensphasen und den Traum von der ewigen Jugend.

  
  
  

Tatsächlich hat Calico andere Forscher ein wenig verärgert, sagt Felipe Sierra, Direktor der Abteilung für Alterungsbiologie am National Institute on Aging. Wir möchten wissen, was sie tun, damit wir uns auf andere Dinge konzentrieren oder zusammenarbeiten können. Sie sind ein Forschungsunternehmen, also was forschen sie?

MIT Technology Review hat erfahren, dass Calico tatsächlich eine Elite-Universitätsforschungsgruppe ist, die in einem Firmenbunker untergebracht ist und hauptsächlich Grundlagenforschung betreibt. Es hat mehr als 100 Mitarbeiter und eine Arche Noah aus Hefe, Würmern und exotischeren Kreaturen wie Nacktmullen, die im Buck Institute for Research on Aging, etwa 30 Meilen von Calicos Hauptsitz in South San Francisco, gehalten werden.

DER JUNGBRUNNEN
Lucas Cranach der Ältere
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Was ist anders an einer Maulwurfsratte? Das ist die Art von kostspieliger, offener Frage, die sich Calico leisten kann. Und dann ist da noch die siebenjährige Studie, die Calico finanziert, die 1.000 Mäuse von der Geburt bis zum Tod begleiten wird, um nach Biomarkern des Alterns zu suchen. Derzeit gibt es keinen nachgewiesenen Test für das biologische Alter einer Person; einen zu finden, wäre wissenschaftlich nützlich und möglicherweise lukrativ. Sie öffnen den Kimono nicht oft, sagt Brian Kennedy, ein Wissenschaftler des Buck Institute, der mit Calico interagiert. Ich denke, sie glauben, dass wir ein breiteres Verständnis der Biologie des Alterns brauchen. Sie erkennen, dass es unmöglich einfach sein kann.

Die Google-Gründer sind nicht die ersten Milliardäre, die entschieden haben, dass das Altern das grundlegendste ungelöste Problem in der Biologie ist, wie es in den Pressemitteilungen von Calico heißt. Larry Ellison, der Mitbegründer von Oracle, verschenkte 335 Millionen US-Dollar an Wissenschaftler, die sich mit dem Altern befassen, bevor er 2013 die Zuwendungen seiner Stiftung für die Ausrottung von Polio umleitete. Der Investor Peter Thiel hat auch für die Anti-Aging-Sache gespendet, und es gibt sogar einen Palo Alto Longevity Prize in Höhe von 500.000 US-Dollar für jeden, der das Leben eines Säugetiers radikal verlängern kann.

Die Schwierigkeit besteht darin, dass Wissenschaftler nicht genug darüber wissen, warum Tiere altern. Hal Barron von Calico, der von Roche angeheuert wurde, um die Bemühungen um die Arzneimittelentwicklung zu leiten, sagte der National Academy of Medicine im Jahr 2015, dass es keine kurzfristige Auszahlung geben würde. Wir glauben, dass man sehr langfristig denken muss, sagte er, und nicht in die Klinik eilen, bis man wirklich weiß, was man tut.

Vor 175 Jahren starben die meisten Menschen an Infektionen, nicht an Altersschwäche. Dank Impfstoffen, besserer Ernährung und umfassenden Verbesserungen in der öffentlichen Gesundheit und Medizin hat sich die Lebenserwartung bei der Geburt in wohlhabenden Ländern von 40 auf etwa 80 Jahre verdoppelt, was einem durchschnittlichen Gewinn von 2,5 Jahren pro Jahrzehnt entspricht. Aber jetzt, da wir länger leben, sind wir auf eine neue Gruppe von Killern umgestiegen, die schwerer zu besiegen sind: Krebs, Herzerkrankungen, Schlaganfall und Demenz.

Für all diese Krankheiten ist das Altern der größte Einzelrisikofaktor. Ein 80-Jähriger stirbt 40-mal häufiger an Krebs als jemand im mittleren Alter. Das Alzheimer-Risiko steigt um das 600-fache. Aber was wäre, wenn es möglich wäre, all diese Todesfälle hinauszuzögern, indem man das Altern selbst behandelt? Ich denke, dass wir bei unseren Bemühungen, chronische Krankheiten zu bekämpfen, gescheitert sind, wenn wir sie einzeln angreifen, sagt Sierra. Und der Grund dafür ist, dass sie einen großen Risikofaktor haben, nämlich die Biologie des Alterns.

Übergreifende Theorie
David Botstein ist der wissenschaftliche Leiter von Calico. Er ist 74 Jahre alt und trägt einen ergrauten Bartschatten, der von seinem Kragen nach oben reicht. Im November traf ich ihn in einem Hörsaal am MIT, wo er mir einen seltenen Einblick in die bei Calico laufenden Experimente gewährte. Botstein, ein bekannter Princeton-Genetiker, den Calico kurz vor dem Ruhestand angeworben hatte, war in der Stadt, um den Geburtstag eines erfolgreichen ehemaligen Studenten zu feiern, der jetzt Sechzigjähriger ist. Das Vergnügen komme, alte Freunde zu sehen, sagt er. Das weniger Vergnügen ist, wenn diese Typen 60 sind, was bin ich?

DIE ALTER UND DER TOD
Hans Baldung Grün
1541-1544

In seinem Vortrag beschrieb Botstein mehrere Technologien – vier, um genau zu sein – die Calico hat, um alte Hefezellen von den Tochterzellen zu isolieren, die sich von ihnen ablösen. (Ein Projekt hat den institutionell klingenden Namen Mother Enrichment Program.) Diese alten Zellen werden verfolgt und einer umfassenden Analyse unterzogen, welche Gene auf- oder abgeschaltet sind, eine Technik, die Botsteins Spezialität ist.

Botstein sagte mir, dass Calico genau das ist, was Google beabsichtigt hat: ein Bell Labs, das an grundlegenden Fragen arbeitet, mit den besten Leuten, der besten Technologie und dem meisten Geld. Anstatt dass Ideen dem Geld hinterherjagen, haben sie uns eine sehr stattliche Summe gegeben und wollen, dass wir etwas dagegen unternehmen, dass wir so wenig über das Altern wissen, sagt Botstein. Es ist ein schwieriges Problem; es ist ein unbefriedigtes Bedürfnis; es ist genau das, was Larry Page denkt. Es ist etwas, dem niemand wirklich genug Aufmerksamkeit schenken kann, bis vielleicht wir.

Botstein sagt, dass niemand ewig leben wird – das wäre Perpetuum mobile oder Perpetuum mobile, das den Gesetzen der Thermodynamik widerspricht. Aber er sagt, Kenyons Experimente mit Würmern seien ein perfektes Beispiel für die Formbarkeit der Lebensspanne. Dasselbe gilt für die Tatsache, dass Ratten, die mit Fast-Hunger-Diät gefüttert werden, bis zu 45 Prozent länger leben können. Die Studien, die Botstein an Hefezellen beschrieb, betrafen einen grundlegenden Kompromiss, den Zellen eingehen. In guten Zeiten mit viel Nahrung wachsen sie schnell. Unter Stress wie Hitze, Hunger oder Alterung hocken sie sich nieder, um zu überleben, wachsen langsam und leben oft länger als normal. Schilde nach unten oder Schilde nach oben, wie Botstein es ausdrückt.

Solche Kompromisse werden über biochemische Wege gehandhabt, die auf Nährstoffe reagieren; eine heißt TOR und eine andere beinhaltet Insulin. Diese Pfade wurden bereits von anderen Wissenschaftlern gut erforscht, aber Calico besucht sie mit der neuesten Technologie erneut. Ein großer Teil unserer Bemühungen besteht darin, einige der Theorien zu verifizieren oder zu falsifizieren, sagt Botstein und fügt hinzu, dass er der Meinung ist, dass ein Großteil der bisherigen Wissenschaft über das Altern am besten mit einer Dosis Natriumchlorid eingenommen wird. Einige Moleküle, die als Jugendelixiere angepriesen werden, die über solche Wege wirken können – wie Resveratrol, eine Verbindung in Rotwein – wurden ihrem frühen Hype nie gerecht.

Laut Botstein sucht die Alternsforschung noch nach einer ganz großen Erkenntnis. Stellen Sie sich vor, sagt er, Ärzte bekämpfen Infektionen, ohne zu wissen, was ein Virus ist. Oder denken Sie zurück an die Krebsforschung in den 1960er Jahren. Damals gab es viele Theorien. Aber es war die Entdeckung von Onkogenen – spezifischen Genen, die Zellen kanzerös machen können – die Wissenschaftlern das erste wirkliche Verständnis dafür verschafften, was Tumore verursacht. Was wir suchen, denke ich, ist vor allem, zu einer solchen Transformation beitragen zu können, sagt er. Wir möchten Wege finden, Menschen ein längeres und gesünderes Leben zu ermöglichen. Aber um wie viel und wie – nun, ich weiß es nicht.

Botstein sagt, ein Best-Case-Szenario ist, dass Calico der Welt in 10 Jahren etwas Tiefgreifendes zu bieten haben wird. Diese Zeitlinie erklärt, warum das Unternehmen Medieninterviews ablehnt. Es wird sehr lange nichts zu sagen geben, außer einigen inkrementellen wissenschaftlichen Dingen. Das ist das Problem.

Um dorthin zu gelangen, baut Calico sein Fachwissen und seine Fähigkeiten aus. Botstein sagt, es habe gezeigt, dass es ein menschliches Genom von Grund auf entschlüsseln könne, ohne einen Blick auf die offizielle Genomkarte zu werfen. Das ist eine schwierige Aufgabe, die erhebliche Investitionen in Computer und Know-how erfordert. Aber Calico hat die richtige Antwort gefunden und ist daher zuversichtlich, das Genom des Nacktmulls genau kartieren zu können – eine Arbeit, die seiner Meinung nach zur Hälfte erledigt ist. Und ein genaues Verständnis der Organisation der Gene der Maulwurfsratte könnte Hinweise auf ihre lange Lebensdauer enthalten. Vieles, was wir tun, ist Technologieentwicklung, sagt Botstein. Es ist nicht interessant, und es soll nicht interessant sein. So setzt man einen Fuß vor den anderen, um nicht über sich selbst zu stolpern.

Große Enttäuschung
Für einige ist Calicos starke Wette auf grundlegende Biologie eine falsche Wendung. Das Unternehmen ist derzeit meine größte Enttäuschung, sagt Aubrey de Grey, ein einflussreicher Befürworter von Versuchen, in den Alterungsprozess einzugreifen, und Chief Science Officer der SENS Research Foundation, einer Wohltätigkeitsorganisation, die eine Autostunde von Calico entfernt liegt und die Verjüngungstechnologie fördert. Sie wird von der Annahme angetrieben, dass wir das Altern immer noch nicht gut genug verstehen, um eine Chance zu haben, Therapien zu entwickeln.

HARMONIE (DIE DREI GRACES)
Hans Baldung Grün
1541-1544

In der Tat sind einige Konkurrenten bei der Verfolgung von Eingriffen weitaus aggressiver als Calico. Sie sind diesen grundlegenden Mechanismen sehr verpflichtet und segnen sie dafür. Aber wir sind bestrebt, Medikamente in die Klinik zu bringen, und wir könnten dies zuerst tun, sagt Nathaniel David, Präsident und Mitbegründer von Unity Biotechnology. In diesem Jahr schloss sich Jeff Bezos Investoren an, die 127 Millionen US-Dollar in Unity steckten, ein Startup in San Francisco, das Medikamente entwickelt, um ältere, seneszente Zellen zu zappen, die sich nicht mehr teilen.

Diese Zellen stehen im Verdacht, Cocktails aus nicht hilfreichen Alterssignalen freizusetzen, und durch deren Abtötung könnten die Medikamente von Unity zur Verjüngung des Gewebes beitragen. Das Unternehmen plant, mit einem bescheiden ehrgeizigen Test bei arthritischen Knien zu beginnen. Die SENS-Stiftung von De Grey hat ihrerseits Oisin Biotechnologies finanziert, ein Startup, das darauf abzielt, Körper mittels Gentherapie von seneszenten Zellen zu befreien.

Andere Wissenschaftler sagen, es sei an der Zeit, große Humanstudien mit Geroprotektoren zu beginnen – Medikamente, die das Altern insgesamt verlangsamen könnten. Eine dieser Bemühungen wird von Gerontologen des Albert Einstein College of Medicine in New York angeführt. Das Medikament, das sie testen wollen, Metformin, wird zur Behandlung von Diabetes eingesetzt. Es tauchte als Anti-Aging-Prognose auf, nachdem Wissenschaftler, die Krankenakten überprüften, feststellten, dass Menschen, die es einnahmen, nicht nur viel seltener starben als andere Diabetiker, sondern auch mit einer um 15 Prozent geringeren Rate starben als alle anderen Patienten.

Metformin senkt den Blutzuckerspiegel, ein Hinweis darauf, dass es etwas mit einer kalorienarmen Ernährung gemeinsam haben könnte. Aber eine Studie auf die Beine zu stellen, war nicht einfach. Um die U.S. Food and Drug Administration davon zu überzeugen, die Studie zu genehmigen, beschlossen die Ärzte, die Wirksamkeit von Metformin bei der Vorbeugung von drei verschiedenen Krankheiten zu messen: Herzinfarkt, Demenz und Krebs. Sie erkennen das Altern nicht als Krankheit an, also haben wir Alterskrankheiten ausgewählt, deren Ursachen sich nur minimal überschneiden, sagt Steven Austad, Biologe an der University of Alabama in Birmingham und wissenschaftlicher Direktor der American Federation for Aging Research. die die Metformin-Studie unterstützt hat. Wenn es sie gleichzeitig verzögert, würde dies auf eine verlangsamte Alterungsrate hindeuten.

Der Prozess ist für 6.000 Personen ausgelegt und würde sechs Jahre dauern. Laut S. Jay Olshansky, einem Forscher für öffentliche Gesundheit an der University of Illinois in Chicago, wäre es die erste große Studie mit einem Geroprotektor bei Freiwilligen. Er stuft den Prozess daher als bedeutsam ein, egal ob er floppt oder, wie er hofft, die bahnbrechendsten Ereignisse im Bereich der öffentlichen Gesundheit in diesem Jahrhundert auslöst.

Das einzige Problem ist, wer den Prozess bezahlen wird, der voraussichtlich 65 Millionen Dollar kosten wird. Die Chance, dass das NIH die gesamte Studie bezahlt, ist gering, sagt Austad, und da Metformin ein altes Medikament ist, das nicht durch Patente geschützt ist, sind auch die Pharmaunternehmen nicht interessiert. Stattdessen setzen Olshansky und Austad auf etwas, das in der Alternsforschung zu einem beliebten Spiel geworden ist: Sie planen, Milliardäre für das Geld zu schlagen. Die Finanzierung eines bahnbrechenden Fortschritts, verspricht Olshansky potenziellen Investoren, könnte ihr Ticket zur Unsterblichkeit sein.

Das lange Spiel spielen
Die Wissenschaft des Alterns ist angesichts ihrer langen historischen Verbindung zu Alchemie, Quacksalbern und Vitaminschiebern leicht zu ignorieren. Noch heute tun viele Wissenschaftler ihr Möglichstes, um den Ausdruck Anti-Aging-Forschung zu vermeiden, da er wie ein Versprechen auf einer Dose Hautcreme klingt. In der Alternsforschung gibt es viele Scharlatane. Ich sollte vorsichtig sein mit dem, was ich sage, aber es zieht ziemlich schrullige Leute an, sagt Gary Churchill, ein Mausgenetiker am Jackson Laboratory in Bar Harbor, Maine.

Es kann auch nicht helfen, dass die Leute, die diese Wissenschaft finanzieren, immer wieder sagen, dass sie hoffen, ewig zu leben. Bill Maris, der ehemalige Leiter von Google Ventures, der die Idee für Calico ausbrütete, sagte, er halte es für möglich, dass Menschen 500 Jahre leben könnten. Das ist ziemlich unwahrscheinlich. In diesem Sinne ist Calicos Errichtung einer streng kontrollierten Forschungsfestung, die von anerkannten Führern besetzt ist, als Inokulum gegen Hokum sinnvoll, vielleicht sogar von den Leuten, die die Rechnungen bezahlen. Sie spielen das lange Spiel, sagt Churchill. Es ist eine gute Strategie. Es könnte sie in einem Jahrzehnt in die Lage versetzen, etwas zu haben.

Churchills Arbeit mit Calico gibt eine Vorstellung davon, wie lange es dauern könnte. Im April 2016 erklärte sich das Unternehmen bereit, ein großes Experiment bei Jackson Labs zu bezahlen, um nach einem Biomarker des Alterns zu suchen – einem Molekül, das sie im Blut zu finden hoffen und dessen Menge oder Eigenschaften sich mit dem biologischen Alter ändern, nicht nur mit den Händen Auf der Uhr. Eine solche Diagnose könnte außerordentlich nützlich und profitabel sein.

Aber die Suche nach einem solchen Marker ist nicht billig. Bei Jackson Labs plant Churchills Team, 1.000 Mäusen zu folgen, Blut zu entnehmen und sie in spezielle Käfige zu bringen, in denen die Nahrungs- und Wasseraufnahme genau gemessen und der Kot und Urin der Nagetiere gesammelt werden kann. Die Hälfte der Mäuse erhält eine kalorienreduzierte Diät, um ihr Leben zu verlängern – was notwendig ist, um zu bestätigen, ob ein Biomarker sie wirklich als biologisch jünger kennzeichnet. Das Experiment wird Millionen von Messwerten erzeugen – unter anderem für Wachstumshormone und Glukose. Churchill würde nicht sagen, wie viel Calico zahlt, aber das Füttern so vieler Mäuse könnte 3 Millionen Dollar kosten. Wir haben es ausgearbeitet, geplant. Es ist immens, und wir würden dies mit dem NIH niemals tun können, sagt er. Die Bereitschaft, langfristig zu investieren, ist das Attraktivste an Calico.

DER NEOPHYT
Gustav Dore
um 1880-1883

Churchill sagt, der ideale Biomarker des Alterns würde tatsächlich abschätzen, wie lange man noch zu leben hat, abgesehen von unvorhergesehenen Ereignissen. Und die Anzeige würde sich ändern, wenn Sie ein Medikament nehmen oder eine Diät einhalten, die Ihren Termin mit dem Sensenmann irgendwie verschoben hat. Mit einem solchen Test könnten Unternehmen sehen, ob ihre Medikamente tatsächlich das Altern beeinflussen, ohne viele, viele Jahre auf die Antwort warten zu müssen. Einen solchen Blutmarker zu finden, wäre die Art von Durchbruch, den die Alternsforschung so dringend braucht – und für dessen Entdeckung Calico geschaffen wurde.

Antonio Regalado ist MIT Technology Review 's leitender Redakteur für Biomedizin.

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