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Lichtschalter zur Blasenkontrolle
Ein Startup der Case Western Reserve University in Cleveland plant die Kommerzialisierung von molekularen Lichtschaltern, einer Gentechnologie, die in der Forschungswelt schnell Fuß gefasst hat. Die 2006 entwickelte Technologie beinhaltet die Injektion kleiner DNA-Schnipsel in lebende Tiere, um die Steuerung bestimmter Neuronen mit Licht zu ermöglichen. Das Unternehmen namens LucCell wird sich zunächst auf die Entwicklung von Therapien zur Wiederherstellung der Blasenkontrolle bei gelähmten Menschen konzentrieren.
Lichtsteuerung: Ein Neuron des Rückenmarks (grün), das das lichtempfindliche Channelrhodopsin-Protein trägt – wenn die Zelle mit Licht getroffen wird, sendet sie ein Signal an den Zwerchfellmuskel und hilft einem gelähmten Nagetier beim Atmen.
Die Bemühungen signalisieren ein wachsendes Interesse an der Entwicklung dieser einzigartigen Forschungsinstrumente für den klinischen Einsatz. Ed Boyden, Neurowissenschaftler am MIT und einer der ursprünglichen Erfinder der Technologie, gründete Anfang des Jahres ein Startup, um neue Therapien für Blindheit zu entwickeln. (Boyden ist Kolumnist für Technology Review.) Es ist aufregend, das Interesse daran zu sehen, diese Technologie, die als leistungsstarkes grundlegendes wissenschaftliches Werkzeug galt, in die Klinik zu bringen, sagt Boyden.
Die molekularen Lichtschalter enthalten ein Gen für ein lichtempfindliches Algenprotein namens Channelrhodopsin-2 sowie molekulare Anweisungen, die seine Expression auf eine bestimmte Untergruppe von Zellen beschränken. Das Gen wird über ein Virus in das Zielgewebe transportiert, ähnlich wie bei der Gentherapie. Einmal in die Zelle aufgenommen, löst die DNA die Produktion eines Proteins aus, das die Zelle unter Lichteinwirkung aktiviert.
Der Ansatz hat sich zu einem der heißesten neuen Werkzeuge in den Neurowissenschaften entwickelt und wird weltweit verwendet, um psychiatrische und neurologische Störungen wie Depression, Sucht und Epilepsie sowie normale Gehirnfunktionen wie Bewegung und Gedächtnis zu untersuchen.
LucCell wird sich hauptsächlich auf die Atmung und die Blasenfunktion bei gelähmten Menschen konzentrieren. In beiden Fällen können Signale vom Gehirn die entsprechenden Muskeln nicht mehr erreichen. Die Idee ist, die Neuronen, die diese Muskeln steuern, lichtempfindlich zu machen; die Zellen könnten dann mit einer implantierten Lichtquelle ein- oder ausgeschaltet werden. Wir glauben, dass die Lichtschaltertechnologie am einfachsten auf diese Ziele angewendet werden könnte, da sie nur ein oder zwei Muskeln benötigen – das Zwerchfell zum Atmen und den äußeren Schließmuskel für die Blasenfunktion, sagt Jerry Silver, Neurowissenschaftler bei Case Western und Präsident von LucCell . Ich bin wirklich optimistisch, dass wir den Menschen helfen können. Silver leitet das Unternehmen mit zwei Kollegen bei Case Western, Stefan Herlitze und Evan Deneris.
Im vergangenen Jahr zeigten Silver und seine Mitarbeiter, dass Channelrhodopsin verwendet werden kann, um die Atmungsfunktion bei gelähmten Nagetieren wiederherzustellen. Die Forscher stellten zuerst eine hochgradige Rückenmarksverletzung bei Nagetieren nach, die die Hälfte des Zwerchfells lähmte. Dann injizierten sie den Schalter in das Rückenmark, in der Nähe der Nerven, die den verkrüppelten Muskel kontrollieren. Das Beleuchten dieser Zellen löste Muskelkontraktionen im Zwerchfell aus. Das Papier zeigt eine bemerkenswerte Erholung der Atemfunktion auf der Seite des Tieres mit eingeschränkter Funktion, die einen Tag anhielt, selbst nachdem das Licht ausgeschaltet wurde, sagt Silver.
Die Forscher arbeiten auch daran, die Blasenkontrolle wiederherzustellen, ein Problem für einen großen Prozentsatz gelähmter Menschen. Um die Blase zu entleeren, wandert ein Signal vom Gehirn durch das Rückenmark und signalisiert dem Schließmuskel, sich zu entspannen und Urin abzugeben. Diese Verbindung wird bei einer Rückenmarksverletzung durchtrennt, wodurch ein normales Wasserlassen verhindert wird. Ein sehr starker lokaler Kreislauf halte den Schließmuskel geschlossen, sagt Silver, weshalb sich Patienten selbst katheterisieren müssen – ein Vorgang, der zu Infektionen und anderen Komplikationen führen kann. Dies steht ganz oben auf der Liste der Dinge, die Menschen mit Lähmung gerne repariert sehen würden.
Die Forscher testen jetzt einen etwas anderen molekularen Lichtschalter namens Wirbeltier-Rhodopsin 4, der Zellen als Reaktion auf Licht ausschaltet, anstatt sie zu aktivieren. Die Injektion des Gens in die Neuronen, die den Schließmuskel kontrollieren, würde es diesen Zellen ermöglichen, als Reaktion auf Licht ausgeschaltet zu werden, wodurch sich der Schließmuskel entspannen kann.
Letztendlich möchten die Forscher diesen Ausschalter mit einem Mechanismus zum Zusammendrücken der Blase kombinieren, einem weiteren Teil des normalen Wasserlassens. Wir könnten einen Einschalter in den Kern legen, der die Blase zusammendrückt, oder wir könnten mit Menschen arbeiten, die die Blase durch funktionelle elektrische Stimulation zusammendrücken , sagt Silver. Bei der funktionellen Elektrostimulation werden implantierte Elektroden verwendet, um gelähmte Muskeln zu kontrollieren.
Forscher müssen noch einige Hindernisse überwinden, um die Technologie zu einer praktischen Behandlung zu entwickeln. Sie müssen herausfinden, wie sie sowohl die DNA als auch das Licht sicher an die entsprechenden Nervenzellen abgeben können. LucCell entwickelt eine Version der Lichtschalter, die mit Viren geliefert werden, die bereits in menschlichen Gentherapien üblich sind. Die Forscher arbeiten mit Boyden zusammen, um eine implantierbare Lichtquelle zu modifizieren, die aus einem Miniaturlaser oder einer LED besteht, die an einer Glasfaser befestigt sind.
Die größte Herausforderung wird die Sicherheit sein, sagt Karl Deisseroth, ein Neurowissenschaftler in Stanford, der nicht an der Forschung beteiligt war. Sie müssen sich Sorgen machen über Dinge wie die Möglichkeit seltener, aber schwerwiegender Immunreaktionen auf die Proteine und Geräte. Da das Protein aus Algen gewonnen wird, gibt es Bedenken, dass es eine Immunantwort auslösen oder sich langfristig als toxisch für die Zelle erweisen könnte. Anfang dieses Jahres veröffentlichten Boyden und seine Mitarbeiter die erste Veröffentlichung, in der die Channelrhodopsin-Technologie bei Primaten getestet wurde und das Protein im frontalen Kortex von Makaken exprimiert wurde. Neun Monate später zeigten die Tiere keine ungewöhnlichen Schäden. Angesichts der Neuheit der Technologie werden jedoch wahrscheinlich umfangreiche Sicherheitstests erforderlich sein.