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Reprogrammierte Stammzellen sind voller Mutationen
Erwachsene Zellen, die in Stammzellen umprogrammiert wurden, tragen eine Reihe von genetischen Mutationen, von denen einige in Genen vorkommen, die mit Krebs in Verbindung gebracht wurden. Die Wissenschaftler wissen zwar noch nicht, wie sich dies auf die Verwendung der Zellen in der Medizin auswirken könnte, aber die Ergebnisse zeigen, dass die Zellen viel umfassender untersucht werden müssen.
Screening-Zellen: Neue Forschungen zeigen, dass induzierte pluripotente Stammzellen (hier gezeigt) eine Reihe genetischer Mutationen tragen, die Auswirkungen auf ihren therapeutischen Einsatz haben könnten.
Wenn wir darüber nachdenken, [diese] Zellen für die Therapie zu verwenden, werden wir überlegen, welche Arten von Screening-Tests wir durchführen möchten, sagt Lawrence Goldstein , Professor für Molekularbiologie an der University of California, San Diego. Eine der Hauptsorgen bei stammzellbasierten Therapien war, ob sie ein Krebsrisiko bergen; Sowohl Stammzellen als auch Krebszellen zeichnen sich durch ihre Fähigkeit aus, sich ständig zu teilen.
In zwei heute veröffentlichten Studien in Natur analysierten die Forscher das Genom von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS), erwachsenen Zellen, die genetisch oder chemisch in den Stammzellzustand zurückversetzt wurden. Diese Zellen stoßen sowohl bei Wissenschaftlern als auch in der Öffentlichkeit auf großes Interesse als potenzielle Alternative zu embryonalen Stammzellen. Wie ihre von Embryonen abgeleiteten Cousins können sich iPS-Zellen zu jeder Art von Gewebe entwickeln, was sie zu einem guten Kandidaten für Zellersatztherapien macht. Sie sind auch genetisch auf den Patienten abgestimmt, d. h. sie tragen nicht das Risiko einer Immunabstoßung, die mit bestehenden Zelltransplantationen verbunden ist.
In einer Studie, Goldstein, Kun Zhang , und Mitarbeiter der University of California, San Diego, sequenzierten den Gen-kodierenden Teil des Genoms in 22 iPS-Zelllinien, die mit verschiedenen Methoden umprogrammiert worden waren. In jeder Zelllinie, die wir uns ansahen, fanden wir einzelne [genetische Buchstaben] Mutationen in der proteinkodierenden Region, durchschnittlich sechs Mutationen pro Zelllinie, sagt Zhang.
Verschiedene Zelllinien wiesen Mutationen in verschiedenen Genen auf, aber eine überproportionale Anzahl der Mutationen trat in Genen auf, die am Zellwachstum beteiligt sind oder in Genen, die zuvor mit Krebs in Verbindung gebracht wurden.
Einige der Mutationen entstehen wahrscheinlich durch den evolutionären Druck des Wachsens in einer Schüssel. Wenn eine zufällige Mutation, die während der Zellteilung auftritt, Tochterzellen hilft, schneller zu wachsen als andere, wird diese Mutation in der Population Fuß fassen. Zhangs Team fand jedoch heraus, dass die Mutationsrate in iPS-Zellen das Zehnfache der typischen Rate für kultivierte Zellen beträgt.
Es ist noch nicht klar, warum iPS-Zellen eine so hohe Mutationsrate aufweisen. Die Forscher fanden heraus, dass ungefähr die Hälfte der Mutationen vor der Reprogrammierung auftraten und in einigen wenigen Zellen der ursprünglichen Population, aus der die iPS-Zellen stammten, gefunden werden konnten. Die anderen könnten während des Reprogrammierungsprozesses oder während des Wachstums der neu geschaffenen iPS-Zellen aufgetreten sein. Ähnliche Tests an embryonalen Stammzellen plant das Team nun.
In der zweiten Studie in Natur , verwendeten Forscher aus Kanada und Finnland Microarrays – Chips, die mit Teilen der Ziel-DNA übersät sind –, um eine andere Art genetischer Mutation in iPS-Zellen zu analysieren: kleine Deletionen oder Duplikationen der DNA, die als strukturelle Variationen bekannt sind. Sie fanden heraus, dass iPS-Zellen zu Beginn des Reprogrammierungsprozesses mehr dieser Variationen aufwiesen als Hautzellen oder embryonale Stammzellen, aber dass Zellen mit Anomalien schnell abstarben, wenn die Population weiter wuchs.
Forscher sagen, dass mehr Forschung erforderlich ist, um zu verstehen, was die Ergebnisse für die zukünftige Verwendung dieser Zellen in Therapien bedeuten. Die große Frage ist, welche dieser Änderungen wirklich wichtig sind, sagt Jeanne Loring, Direktor des Zentrums für Regenerative Medizin am Scripps Research Institute. Wir müssen herausfinden, welche relevant sind und welche nur Rauschen sind. Loring hat ähnliche Ergebnisse wie die zweite Studie in diesem Jahr veröffentlicht.
Für einige Arten genetischer Veränderungen – zum Beispiel Mutationen in krebsbedingten Genen – würden wir eindeutig keine Zellen bei Patienten verwenden wollen, sagt Martin Pera , Direktor des Broad Center for Regenerative Medicine an der University of Southern California, der einen Kommentar zur Veröffentlichung in . verfasste Natur . Aber für die große Bandbreite an Änderungen verstehen wir die funktionale Bedeutung nicht wirklich. Wie in vielen Genomikstudien hat die Fähigkeit, detaillierte genetische Informationen zu sammeln, unsere Fähigkeit, sie zu interpretieren, übertroffen, sagt er. Das ist die eigentliche Herausforderung für die Zukunft.
Ein Teil des Problems besteht darin, dass Wissenschaftler wenig über die Mechanismen wissen, die der Reprogrammierung zugrunde liegen. Wir können noch nicht identifizieren, welcher Aspekt des Reprogrammierungsprozesses oder der Zellkultur für diese Veränderungen verantwortlich ist, sagt Pera. Wenn wir dies beheben wollen, müssen wir verstehen, welcher Aspekt des Prozesses kritisch ist.