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Von Mäusen und Gedächtnis
Die Behandlung von hirngeschädigten Mäusen mit Verbindungen, die die Genexpression beeinflussen, stellt laut einer Studie in dieser Woche ihre Fähigkeit wieder her, sich an Langzeitgedächtnisse zu erinnern Natur . Die Aufzucht der Mäuse in einer stimulierenden Umgebung hat den gleichen Effekt. Die Ergebnisse legen nahe, dass Erinnerungen, einmal konsolidiert, auch nach einem signifikanten Verlust von Gehirnzellen zugänglich bleiben können. Sie eröffnen auch die Möglichkeit, Medikamente zu entwickeln, die den Gedächtnisverlust im Zusammenhang mit Erkrankungen wie Alzheimer und Demenz behandeln.
Umweltanreicherung: Mäuse, die in einer interessanten Umgebung untergebracht waren – in diesem Fall ein großer Käfig mit Spielzeugen in verschiedenen Farben, Formen und Texturen und einem Laufrad, das freiwillige Bewegung ermöglicht – waren nach Hirnschäden besser in der Lage, Langzeitgedächtnisse wiederherzustellen. Die Ergebnisse könnten bei der Entwicklung von gedächtnisfördernden Medikamenten für den Menschen helfen.
Frühere Forschungen hatten ähnliche Ergebnisse wie die Ergebnisse der Studie erbracht, dass Umweltanreicherung das Lernen verbessern kann. Das ist keine große Sache, sagt Co-Autor Li-Huei Tsai des Picower Institute for Learning and Memory des MIT, aber in Bezug auf die Wiederherstellung des Langzeitgedächtnisses … waren wir alle fassungslos.
Tsai und ihre Kollegen führten die Studie an Mäusen durch, die gentechnisch verändert wurden, um unter bestimmten Bedingungen ein Protein namens p25 zu exprimieren. Das Protein löst einen massiven Zelltod im Gehirn aus und wird mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Forscher können die Expression von p25 ein- und ausschalten, indem sie die Ernährung der Mäuse kontrollieren und nach Belieben Hirnschäden verursachen. Ohne die spezielle Diät verhalten sich die Mäuse wie normale Mäuse.
Um das Gedächtnis der Mäuse zu testen, konditionierten Tsai und ihre Kollegen sie zunächst so, dass sie sich vor einem bestimmten Ort fürchten. Die Mäuse wurden aus ihren Käfigen in eine Kammer gebracht, die eine interessante neue Umgebung bietet, die sie erkunden möchten, erklärt sie. Aber in dieser Kammer erhielten die Mäuse einen leichten Schock an ihren Füßen. Es tut nicht weh, sagt Tsai, aber sie hassen es.
Diese Angstkonditionierung wird im Hippocampusbereich des Gehirns kodiert, bevor sie drei bis vier Wochen später in den Kortex übertragen wird, wo sie zu einem stabilen Langzeitgedächtnis wird. Wenn die Mäuse danach in die Kammer zurückgebracht werden, erinnern sie sich an die schlechte Erfahrung und frieren an Ort und Stelle ein, anstatt zu erkunden.
Nachdem Tsai und ihre Kollegen dieses Gedächtnis in den gentechnisch veränderten Mäusen etabliert hatten, induzierten sie durch Einschalten des p25-Gens Hirnschäden. Wie erwartet verloren die Mäuse ihre Angst vor der Kammer und froren nicht wie normale Mäuse nach derselben Konditionierung.
Aber die Gabe einer Substanz namens Histon-Deacetylase-(HDAC-)Hemmer führte bei hirngeschädigten Mäusen zu ganz anderen Ergebnissen. Histone sind Proteine, um die sich DNA-Stränge wickeln und eine Struktur namens Chromatin bilden. Die Art und Weise, wie Chromatin sich selbst zusammensetzt, beeinflusst die Genregulation und -expression. Mäuse, denen ein HDAC-Inhibitor verabreicht wurde, der es der DNA ermöglicht, sich von den Histonen zu lösen und die DNA für die Transkription zugänglich zu machen, waren in der Lage, Langzeitgedächtnisse viel besser wiederherzustellen als unbehandelte Mäuse.
Diese verbesserte Erinnerung trat auch auf, wenn hirngeschädigte Mäuse, die nicht mit dem HDAC-Inhibitor behandelt wurden, in eine anreichernde Umgebung gebracht wurden. Laut Tsai werden die Mäuse normalerweise in einem kleinen Käfig mit nicht viel mehr als Futter und Wasser gehalten. Wenn sie in einen größeren Käfig mit vielen Spielsachen, einem Laufrad und anderen Mäusen gebracht werden, mit denen sie interagieren können, können sie körperlich und geistig viel aktiver sein, sagt sie. Mäuse in dieser stimulierenden Umgebung zeigten ein viel besseres Einfrierverhalten, was zeigte, dass sie ihr Langzeitgedächtnis wiederherstellen konnten.
Sowohl der HDAC-Inhibitor als auch die bereichernde Umgebung stimulieren wahrscheinlich das Wachstum von Verbindungen zwischen Neuronen, die das Gehirn so umverdrahten, dass Langzeiterinnerungen leichter zugänglich sind, sagt Tsai. Sie sehen nicht unbedingt eine erhöhte Anzahl von Neuronen, erklärt sie, aber Sie sehen eine Zunahme der Bildung von Dendriten und Synapsen. Im Fall der HDAC-Inhibitoren könnte es sein, dass eine Veränderung der Chromatinstruktur dazu führt, dass Gene, die dieses synaptische Wachstum beeinflussen, stärker exprimiert werden.
Die Ergebnisse sind sehr beeindruckend, sagt Ya-Ping Tang , einem Neurobiologen an der University of Chicago. Es zeigt, wie die Epigenetik – eine veränderte Genexpression, die nicht mit Veränderungen in der DNA selbst verbunden ist – am Lernen und Gedächtnis beteiligt ist, sagt er.
Es ist nicht klar, warum das Auslösen von Hirnschäden bei den Mäusen das Langzeitgedächtnis nicht vollständig zerstört. Unsere Studie kann dazu nichts sagen, sagt Tsai, aber sie zeigt, dass es selbst mit diesem erheblichen neuronalen Verlust nicht ausreicht, das Gedächtnis loszuwerden.
Tang sagt, dass es zu früh sei, um zu sagen, ob Medikamente auf der Grundlage dieses Mechanismus entwickelt werden könnten, um den Gedächtnisverlust beim Menschen wiederherzustellen. Tsai und ihre Gruppe testen jetzt andere HDAC-Inhibitoren bei Mäusen, um zu sehen, welche am besten funktionieren. Es wird sehr interessant sein zu sehen, ob HDAC-Hemmer beim Menschen helfen werden, sagt sie. Es gibt Menschen mit neuronalem Verlust und Demenz wirklich Hoffnung, dass vielleicht etwas getan werden kann.