Das Rennen einer Frau, um die genetische Zeitbombe in ihren Genen zu entschärfen

Prion-Allianz

Im Jahr 2011 wurde Sonia Vallabh ein genetischer Bericht ausgehändigt, der ein Todesurteil enthielt. Aber es enthielt auch eine Karte, wie man entkommen konnte.

Sie erfuhr, dass ihr Körper eine Genmutation enthielt, einen einzelnen falschen Buchstaben der DNA in ihrem Prion-Gen, der schließlich zu einer seltenen Gehirnerkrankung führen würde, die tödliche familiäre Schlaflosigkeit genannt wird. Ihre Mutter war im Jahr zuvor daran gestorben, und der Test hatte ergeben, dass auch Vallabh den Makel geerbt hatte.

Inzwischen ist die Entscheidung von Vallabh und ihrem Ehemann Eric Minikel, ihre Krankheit zu verhindern – eine Prion-Liebesgeschichte, das New-Yorker nannte es - ist bekannt. Nach der Diagnose der genetischen Zeitbombe brachen sie ihre Karrieren in Jura und Ingenieurwesen ab und wurden Wissenschaftler, die sich der Entschärfung verschrieben hatten. Sie erwarten, im nächsten Frühjahr promoviert zu werden (siehe Sonia Vallabh, 35 Innovators Under 35, 2016).

Jetzt, nach sieben Jahren, glauben sie, eine Behandlung gefunden zu haben, die dies bewirken kann. Es wird als Antisense-Medikament bezeichnet, eine Art spiegelbildliches Molekül, das, wenn es das Gehirn erreicht, die Menge des Prion-Proteins stark reduzieren könnte. Das könnte möglicherweise die mysteriöse Kettenreaktion falsch gefalteter Proteine ​​verhindern, die Prionenkrankheiten charakterisieren.

Weniger Protein, begründet Vallabh, und weniger Chancen, dass sie krank wird.

Vor zwei Wochen, auf ihrem Blog , gab Vallabh bekannt, dass sie und Minikel mit einem kommerziellen Partner zusammenarbeiten, dem kalifornischen Biotech-Unternehmen Ionis, das sich auf Antisense-Verbindungen spezialisiert hat. Zum ersten Mal bin ich optimistisch in Bezug auf eine bestimmte therapeutische Strategie, schrieb sie. Es ist plausibel, dass Antisense die Krankheit zu unseren Lebzeiten behandeln könnte.

Vallabhs Rennen, um ihre eigene Prionenkrankheit zu verhindern, wirft eine Frage für das genetische Zeitalter auf. Angesichts eines perfekten DNA-Bauplans Ihrer Erbkrankheit, wie groß ist Ihre Chance, sie in Ihrem Leben oder dem eines Menschen, den Sie lieben, zu stoppen?

Es gibt Gründe zu der Annahme, dass diese Art von medizinischen Weitschüssen mit größerer Wahrscheinlichkeit ins Schwarze treffen. Das liegt daran, dass die Gensequenzierung molekulare Fehler billig aufdecken kann, aber auch daran, dass eine Reihe vielversprechender Technologien – Antisense, Gentherapie und CRISPR-Geneditierung – in der Lage sind, Gene zu ersetzen oder sie zum Schweigen zu bringen, wodurch genetische Probleme an ihrer Quelle behoben werden.

Eine Nahaufnahme von Gehirngewebe, das von Prionen, fehlgefalteten Proteinen, die für Neuronen toxisch sind, betroffen ist. Wikimedia Commons

Darüber hinaus verwenden diese Behandlungen den genetischen Code; sie bestehen tatsächlich aus DNA oder RNA. Das bedeutet, dass sie grundsätzlich modular und programmierbar sind. Zumindest auf dem Papier ist es jetzt möglich, jeden genetischen Fehler zu nehmen und schnell ein Gegenmittel zu skizzieren.

In Wirklichkeit ist die Arzneimittelentwicklung notorisch kompliziert. Die meisten Medikamente versagen, zerstört durch biologische Überraschungen und unerwartete Toxizität für den menschlichen Körper. Aber Vallabh sagt, in den frühen, verwirrenden Tagen ihrer Suche erhielt sie kritischen Rat von Eric Lander, dem Biologen, der das Broad Institute leitet, wo sie und Minikel jetzt studieren und arbeiten. Er sagte ihr, sie solle sich auf den genetischen Fehler selbst konzentrieren – dessen Blaupause in ihrer Diagnose enthalten war.

Du musst sehen, was du in der Hand hast, und aufhören zu suchen, erinnert sie sich, dass er gesagt hat.

Das bedeutete, nicht zu warten, um wichtige wissenschaftliche Unbekannte zu beantworten, wie zum Beispiel, was das Prion-Protein im Körper tut oder warum es, wenn es sich falsch faltet, Gehirnzellen tötet. Es gibt so viele interessante Fragen zur Prionenkrankheit, sagt Vallabh, der 34 Jahre alt ist. Und diese Fragen werden immer noch da sein, wenn wir sie behandeln.

Prionenkrankheiten sind zutiefst seltsam, weil sie nicht von einem Virus, sondern von einem infektiösen Protein verursacht werden. Dazu gehören Scrapie bei Schafen, Kuru (durch Kannibalismus verbreitet), die Creutzfelt-Jakob-Krankheit und die menschliche Version des Rinderwahnsinns.

Die wichtigste Arzneimittelerkenntnis war, dass Mäuse, denen das Prionenprotein-Gen fehlt, niemals krank werden, selbst wenn Wissenschaftler ihnen infektiöse Prionen ins Gehirn injizieren. Das biologische Konzept eines Prions ist ein Protein, das seine Konformation ändert und das weitere Kopien als Vorlage verwenden kann. Es ist selbsterklärend. Dadurch kann es sich ausbreiten, sagt Kurt Giles, ein Forscher im Labor der University of California in San Francisco, wo Prionen erstmals entdeckt wurden. Das führt zu der Idee, das [Eiweiß] zu reduzieren. Je weniger davon vorhanden ist, desto weniger Vorlagen erhalten Sie.

Für Gentherapien gibt es aber noch ein weiteres Problem, nämlich wie man sie in den Körper bringt, damit sie beispielsweise Milliarden von Gehirnzellen erreichen.

Die vor Jahrzehnten konzipierte Antisense-Technologie hatte im vergangenen Jahr ihren großen Durchbruch, als sich ein von Ionis entwickeltes Medikament als erstaunlich wirksam bei der Behandlung einer neurologischen Erkrankung im Kindesalter, der spinalen Muskelatrophie, erwies.

Zu diesem Zeitpunkt waren Vallabh und Minikel mit Ionis bekannt geworden, und das Unternehmen hatte zugestimmt, ihnen Antisense-Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die auf das Prion-Gen abzielen, um sie an Mäusen zu testen. Holly Kordasiewicz, Leiterin der Neurowissenschaften bei Ionis, erinnert sich an das Treffen von 2014. Wir verließen den Raum und sagten, dass wir alles tun müssen, um diesen Menschen zu helfen, sagt sie.

Das Unternehmen gab Vallabh und Minikel eine To-Do-Liste, die sie schnell abarbeiteten. Patientenregister? Überprüfen. Tierversuche? Überprüfen. Biomarker, der zeigt, ob ein Medikament wirkt? Auch diese Forschung ist in einem Bostoner Krankenhaus im Gange und untersucht den Prionproteinspiegel in der Rückenmarksflüssigkeit.

Sonia und Eric tun dies ohne wirkliche Finanzierung, sie versuchen nur, es möglich zu machen, sagt Jeff Carroll, ein weiterer geduldiger Wissenschaftler (er hat die Mutation für die Huntington-Krankheit), der sie mit Ionis bekannt gemacht hat.

Ein Problem, das nicht so leicht angegangen werden kann, ist, dass Prionenkrankheiten erstaunlich selten sind, schnell tödlich verlaufen und selten im Voraus diagnostiziert werden. Das bedeutet, dass es keinen großen Lärm um Behandlungen gegeben hat. Vielleicht wissen nur 200 Menschen in den USA, dass sie eine Zeitbombe wie Vallabh haben, sagt sie, und es gibt derzeit kein einziges Medikament, das am Menschen getestet wird. Schon früh ließ Ionis das Paar wissen, dass die Zusammenarbeit rein akademisch und nicht kommerziell war.

Aber durch das Auslöschen des Prionproteins an seiner Quelle könnte eine Antisense-Behandlung bei einer Reihe seltener damit verbundener Erkrankungen helfen. Tödliche Schlaflosigkeit ist verschwindend selten, ebenso wie Fälle von Rinderwahn, aber wenn man diese extrem seltenen Krankheiten zusammenzählt, sind sie als Gruppe etwas weniger selten.

Vallabh und Minikel sagen, sie hätten jetzt den Beweis, dass die Antisense-Moleküle von Ionis Mäuse teilweise vor Prionenkrankheiten schützen. Die Tiere, denen das Medikament verabreicht wurde, leben etwa 70 Prozent länger.

Kordasiewicz bezeichnet das Programm nun als kommerzielles Projekt bei Ionis, obwohl es noch zu klein und in einem frühen Stadium ist, um in der Pipeline-Liste der in der Entwicklung befindlichen Medikamente des Unternehmens zu erscheinen. Was sich geändert hat, ist, dass die Daten so gut aussehen, dass wir glauben, dass wir in fünf Jahren ein Medikament haben können, sagt sie.

Vallabh hofft, dass es noch schneller gehen kann. Die tödliche Schlaflosigkeit könnte sie morgen oder in 30 Jahren heimsuchen. Es gibt keine Möglichkeit, es vorherzusagen. Sie und Minikel haben gerade ihr erstes Kind bekommen. Das Mädchen wurde durch IVF gezeugt, und Vallabh sagt, das Labor habe einen Gentest durchgeführt, um sicherzustellen, dass sie die Mutation nicht tragen würde.

Um sich selbst zu retten, wird es nicht ausreichen, eine Droge zu haben. Sie muss es bekommen Vor sie wird immer krank. Ärzte haben jedoch wenig Erfahrung mit der langjährigen Gabe eines solchen genetischen Medikaments zur Vorbeugung.

Herauszufinden, wie man eine solche Studie durchführt, ist die nächste Herausforderung für Vallabh und ihren Mann. Anscheinend hoffen sie, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration einen Präventionsversuch bei Patienten mit Prion-Mutationen zulassen wird. Da es Jahrzehnte dauern kann, bis Menschen krank werden (oder nicht), würde sich eine solche Studie stattdessen auf einen Biomarker stützen, z. B. ob Antisense-Injektionen den Prionproteinspiegel in der Rückenmarksflüssigkeit senken können.

Vallabh sagte mir, sie würde freiwillig die Droge nehmen. Das Gesamtbild, sagt sie, ist, dass wir uns viel schneller bewegen, als irgendjemand aufgrund dieses wunderbar klaren genetischen Bauplans, der uns übergeben wurde, erwarten könnte.

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