Der Arzt, der für den größten Rückschlag der Gentherapie verantwortlich ist, schlägt erneut Alarm

Mit freundlicher Genehmigung des Penn Medicine Department of Communications

Ein einflussreicher Wissenschaftler, der am größten Rückschlag der Gentherapie beteiligt war, dem Tod eines Studienteilnehmers Vor 19 Jahren , hat eine überraschende Warnung über die Gefahren der Genersetzungstechnik herausgegeben.

James Wilson von der University of Pennsylvania gemeldet diese Woche, dass Affen und Schweine, denen superhohe Dosen der Gentherapie verabreicht wurden, starben oder beunruhigende Verhaltensänderungen erlitten.

Bemerkenswert ist, dass wir es noch nie zuvor gesehen haben, sagt Wilson. Wir waren überrascht, hätten es aber nicht sein sollen. Wenn Sie die Dosis von irgendetwas hoch genug drücken, werden Sie Toxizität sehen.

Die Warnung kommt inmitten eines Durcheinanders von drei Unternehmen – Sarepta Therapeutics, Pfizer und Solid Biosciences – um die ersten zu sein, die die Technik zur Heilung von Muskeldystrophie einsetzen. Diese Krankheit befällt Jungen, zerstört ihre Muskeln und tötet sie im Alter von 20 Jahren.

Um die Krankheit zu bekämpfen, ersetzen die Forscher die beschädigten Kopien eines Gens namens Dystrophin, indem sie virale Partikel einführen, die eine korrekte Kopie tragen. Um die unzähligen Muskelzellen im Körper eines Jungen zu erreichen, sind extrem hohe Dosen dieser Partikel erforderlich – 400 Billionen oder mehr pro Pfund Körpergewicht.

Verwandte Geschichte

Verwandte Geschichte Spark Therapeutics verwandelt Gentherapie-Experimente in echte Medikamente.

Da könnte die Gefahr hereinkommen, sagt Wilson. Bei diesen Dosen, sagt er, habe sein Team herausgefunden, dass zwei verschiedene Viren extreme und plötzliche immunologische Wirkungen verursachten, einschließlich Schäden an der Leber und den Blutgefäßen.

Der Bericht ließ die Aktienkurse von Gentherapieunternehmen fallen. Der allgemeine Virustyp, der als AAV bezeichnet wird, ist weit verbreitet und gilt als sicher. Mehr als 2.000 Menschen wurden mit AAVs behandelt, die in erfolgreichen Tests von gentherapeutischen Behandlungen für Hämophilie und Erblindung eingesetzt wurden.

Dank dieser Erfolge schreitet die Gentherapie voran und entwickelt sich zu immer dramatischeren Heilungen. Die neuesten Tests betreten unbekanntes Terrain, weil sie viel höhere Dosen beinhalten (die benötigt werden, um Muskeln oder Gehirnzellen zu erreichen) und weil die Probanden Kinder sind.

R. Jude Samulski, der virale Gentherapie an der University of North Carolina studiert und an Pfizers Projekt beteiligt ist, sagt, dass, weil Wilsons Viren sich geringfügig von denen unterschieden, die in Studien verwendet wurden, nicht bekannt ist, ob seine Ergebnisse für die folgenden Studien gelten Weg.

Samulski sagt jedoch, dass die Mischung aus wissenschaftlichem Ehrgeiz, technologischem Fortschritt, verzweifelten Patienten und potenziellen finanziellen Glücksfällen brennbar sein könnte.

Es wäre sehr naiv für unsere Gemeinschaft anzunehmen, dass wir keine toxischen Wirkungen haben werden, sagt er. Die Leute machen es sich bequem und sagen: „Hey, lass es uns machen – es gibt nichts zu verlieren.“ Nun, es wartet da draußen. Aber wann es passieren wird, warum es passieren wird – niemand weiß es.

Gentherapie-Winter

Der Tod der Tiere durch akute Immunreaktionen erinnerte auf unheimliche Weise an den Tod von Jesse Gelsinger im Jahr 1999, einem Freiwilligen in einem von Wilsons Studien in Penn.

Dieser Tod warf einen Schatten auf die Gentherapie und legte Versuche auf Eis; Wilson wurde dafür kritisiert, dass er Gefahrenzeichen ignorierte, die in früheren Affentests zu sehen waren. Aber er stieg wieder in den Vordergrund, teilweise wegen seiner Rolle bei der Entwicklung der sichereren AAVs.

Wilsons jüngste Bedenken kamen Mitte Januar im Zusammenhang mit dem Börsengang von Solid Biosciences mit Sitz in Cambridge, Massachusetts, ans Licht.

Nur wenige Tage vor dem Börsengang trat Wilson plötzlich von seiner Position als wissenschaftlicher Berater des Unternehmens zurück und nannte als Grund nicht näher bezeichnete Bedenken hinsichtlich der Hochdosis-Gentherapie. Solid Biosciences überraschte die Anleger dann mit der Enthüllung, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration einen Teil ihrer geplanten Studie an Jungen auf Eis gelegt hatte, indem sie Fragen zu ihrer Fähigkeit zur Herstellung der hohen Dosen anführte.

Trotz der Straßenunebenheiten war der Börsengang erfolgreich und das Unternehmen sammelte mehr als 125 Millionen US-Dollar. Solid lehnte es ab, sich zu dieser Geschichte zu äußern.

Toxische Befunde

Die Bedenken, die Wilson zum Rücktritt veranlassten, scheinen nun zumindest teilweise die in seinem neuen Bericht, der am 30. Januar im Journal veröffentlicht wurde, zu sein Menschliche Gentherapie . Er wollte nicht sagen, ob Penn die FDA und die Europäische Arzneimittelbehörde über seine Ergebnisse informiert hatte, bevor er sie zur Veröffentlichung einreichte.

Den Tieren in Wilsons Studien wurden große Virusdosen direkt in ihren Blutkreislauf eingebracht, ein Vorgang, der nur 10 Minuten dauert. Zwei Affen starben und mehrere Schweine erlitten Schäden am Nervensystem. Einer verlor die Fähigkeit zu stehen und wurde eingeschläfert.

Grundsätzlich wird jedes Medikament toxisch, wenn zu viel gegeben wird, aber dies ist das erste Mal, dass diese Grenze für die beliebten und weit verbreiteten Gentherapieviren festgestellt wurde.

Ich denke, die Botschaft lautet, dass es bei bestimmten Formen der Gentherapie und bestimmten Ansätzen zur Gentherapie Situationen geben kann, in denen wir eine dosisbegrenzende Toxizität feststellen, sagt Wilson.

Studien zu den extra hohen Dosen haben erst vor kurzem begonnen. Unter ihnen, sagte Wilson in seinem Artikel, sind die von Solid Biosciences initiierte sowie eine Studie am Nationwide Children’s Hospital in Columbus, Ohio, wo mindestens 15 Säuglinge Megadosen erhielten, um erfolgreich eine andere Erkrankung zu behandeln. spinale Muskelatrophie.

Diese Studie wurde als großer Schritt nach vorn gefeiert für einmalige gentherapeutische Behandlungen. Da die spinale Muskelatrophie im Alter von zwei Jahren tödlich verläuft, sind Eltern und Ärzte bereit, erhöhte Risiken einzugehen.

Wilsons Papier deutet jedoch darauf hin, dass weniger schwerwiegende Nebenwirkungen, die in der Nationwide-Studie beobachtet wurden, bedeuten könnten, dass Ärzte vor der Tür eines Unfalls stehen, der den Fortschritt bei gentherapeutischen Behandlungen im Allgemeinen stoppen könnte.

verbergen