Der nächste Phage

Winzige bakterielle Parasiten könnten als Modelle für Medikamente dienen, die gegen antibiotikaresistente Bakterien wirksam sind und eine weitere Verteidigungslinie gegen die Bedrohung durch unheilbare Krankheiten darstellen.

Die bakteriellen Viren oder Bakteriophagen produzieren Proteine, die Bakterien daran hindern, eine äußere Zellwand aufzubauen, berichteten Forscher der Texas A&M University in der Ausgabe vom 22. Wissenschaft. Diese Zerstörung der Zellwand schwächt die Bakterienzelle und tötet sie schließlich ab.

Die Entdeckung dieses bakterienabtötenden Mechanismus in den kleinsten Viren ist ein Meilenstein auf unserer Suche nach Antibiotika, sagt Dr. Sankar Adhya, Leiter der Entwicklungsgenetik am National Cancer Institute in Bethesda, MD. Die Einfachheit des Mechanismus legt einen schnelleren Weg zur Entwicklung neuer Antibiotika nahe, die weiterhin gegen bakterielle Resistenzen wirksam sein können.

Die Mauern stürzen ein

Forscher wissen seit langem, dass Phagen mit größeren Genomen mithilfe eines Endolysins aus Bakterienzellen ausbrechen – einem Enzym, das es ihnen ermöglicht, Zellwände zu durchbrechen. Es blieb jedoch ein Rätsel, wie kleinere Viren mit nur drei bis zehn Genen ihren Wirten entkommen konnten.

Kleinen Phagen fehlt die genetische Maschinerie, die zur Herstellung von Endolysinen benötigt wird, wie es bei großen Phagen der Fall ist, sagt Ryland Young, der das Texas A&M-Forschungsteam leitete. Wir wollten wissen, wie [sie] Bakterien zum Explodieren gebracht haben.

Youngs Gruppe untersuchte zwei verschiedene Phagen, die E. coli-Bakterien bewohnen: Q-beta und phi-X174. In beiden klonten sie das einzelne Gen, von dem sie wussten, dass es am Austritt des Virus aus seinem Wirt beteiligt ist. Nachdem sie das Gen in lebende E. coli injiziert hatten, stellten sie fest, dass nur wenige seltene Mutanten überleben konnten.

Bei näherer Betrachtung stellten sie fest, dass das injizierte Gen in den mutierten Bakterien verändert war. Und so konnten sie den genauen Schritt im Prozess der Zellwandsynthese lokalisieren, den jeder Phagen hemmte.

Obwohl die Viren Q-beta und phi-X174 beide denselben Wirt bewohnten, stellten die Forscher fest, dass jeder ein Protein herstellte, das einen anderen Schritt der Zellwandsynthese angreift. Sie untersuchen derzeit ein drittes Virus, das eine weitere Stufe der Zellwandentwicklung hemmen könnte, sagt Young.

Entwicklung neuer Antibiotika

Die Vielfalt in der Art und Weise, wie Phagen aus ihren Wirten herauskommen, zeigt, dass es viele Möglichkeiten gibt, Phagenantibiotika zu entwickeln, sagt Graham Hatfull, Mikrobiologe an der University of Pittsburgh.

Phagen-DNA könnte verwendet werden, um Protein-Antibiotika herzustellen, die die bakterielle Zellwandsynthese in einem von mehreren Schritten des Prozesses angreifen würden. Diese Vielseitigkeit, erklärt Young, würde die Anpassung der Antibiotika an neue Bakterienstämme erleichtern.

Wenn Bakterienstämme Resistenzen entwickeln, ist es theoretisch eine einfachere und schnellere Strategie, den DNA-Code zu manipulieren, um einen anderen Punkt in der Zellwandpanzerung anzugreifen, als zu versuchen, die komplexe molekulare Chemie eines synthetischen Antibiotikums zu überarbeiten.

Können Sie sich vorstellen, etwas mit 47 Kohlenstoffatomen und sechs verschiedenen Ringen herzustellen? sagt Jung. Es ist sehr schwierig und teuer, ein vorhandenes Antibiotikum zu wechseln.

Darüber hinaus ist die bakterielle Zellwand ein günstiges Angriffsziel für Antibiotika, da menschliche Zellen keine Außenwand haben, sodass Phagenantibiotika keine schädlichen Nebenwirkungen haben sollten.

Aber die Entwicklung von Antibiotika, die die bakterielle Zellwandsynthese angreifen, ist immer noch problematisch, da der Weg in Bakterien fast universell ist. Ein erfolgreiches Antibiotikum könnte auch bei nützlichen Bakterien die Zellwandbildung verhindern, sagt Vince Fischetti, Phagenspezialist an der Rockefeller University.

Andere Phagen

Neben der Entwicklung neuer Antibiotika erforschen Forscher weitere Möglichkeiten, das antibakterielle Arsenal von Phagen zu erschließen.

Fischettis Forschungsteam an der Rockefeller University wird in Kürze mit größeren Phagen arbeiten und in Kürze klinische Studien mit kostengünstigen Enzymsprays beginnen, die Bakterien innerhalb weniger Stunden zerstören könnten. Bis zu 50 Prozent der Krankenhauspatienten zum Beispiel tragen Infektionserreger wie Lungenentzündungen in Nase und Rachen, sagt Fischetti, der glaubt, dass die Sprays diesen Wert auf bis zu ein Prozent senken können.

Die Sprays heilen [bakterielle Infektionen] nicht wirklich, sondern hemmen sie insgesamt, erklärt Fischetti. Enzymsprays könnten auch in der Lebensmittelindustrie zur Dekontamination von Lebensmitteln eingesetzt werden, sagt er.

Die Phagentherapie ist ein weiterer Ansatz zur Bekämpfung bakterieller Erkrankungen. Bei dieser Methode werden lebende Phagen verwendet, um die Infektion anzugreifen. Der Vorteil ist, dass sich lebende Phagen wie Bakterien exponentiell vermehren. Eine kleine Anfangsdosis breitet sich durch Bakterienzellen aus, was bedeutet, dass wiederholte Dosen nicht erforderlich sind.

Bereits in den 1930er Jahren erstmals versucht, verlor die Phagentherapie nach der Erfindung von Penicillin und anderen Antibiotika an Popularität. Erst in den letzten Jahren sei das Interesse daran mit der alarmierenden Ausbreitung antibiotikaresistenter Bakterien und der damit verbundenen Bedrohung unheilbarer Krankheiten wieder aufgetaucht, sagt Adhya.

Zwei Unternehmen – Phage Therapeutics in Bothell, WA, und Exponential Biotherapies mit Sitz in New York – befinden sich derzeit in präklinischen und klinischen Studien mit Phagen-basierten Therapien zur Bekämpfung bakterieller Infektionen.

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