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Der Tod von Patienten wird die Forschung an handelsüblichen Immunzellen zur Behandlung von Krebs nicht verlangsamen
Der Ansatz könnte Patienten in dringender Not schneller und zu einem niedrigeren Preis behandeln, aber es bleiben Fragen zur Sicherheit. 8. September 2017
Bild mit freundlicher Genehmigung von Cellectis
Eine bahnbrechende Therapie, die genetisch veränderte Immunzellen zur Behandlung einer oft tödlichen Art von Blutkrebs im Kindesalter verwendet, hat im August einen wichtigen Meilenstein erreicht, als sie von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen wurde. Die hochgradig personalisierte Behandlung, genannt CAR-T-Therapie, verwendet die eigenen Immunzellen eines Patienten und dauert etwa drei Wochen zur Herstellung – zwei Faktoren, die den Preis von 475.000 US-Dollar ausmachen.
Ähnliche Therapien sind in Vorbereitung, aber die Kosten und die Zeit, die für die Herstellung jeder Dosis erforderlich sind, könnten diese lebensrettenden Behandlungen für Patienten, die sie dringend benötigen, unerreichbar machen. Um diese Probleme anzugehen, arbeiten akademische und kommerzielle Labore bereits an einem neueren Ansatz – einem, der Immunzellen von einem gesunden Spender anstelle des Patienten verwendet. Die Idee ist, dass diese Behandlungen in großen Mengen hergestellt und jederzeit verfügbar sein könnten, wenn ein Patient sie benötigt. Und eine Spenderprobe könnte hypothetisch ein Dutzend – oder sogar Hunderte – von Dosen ergeben.
Es ist ein sehr attraktives Konzept, sagt Bruce Levine, Professor für Krebs-Gentherapie an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania, der an der Entwicklung von CAR-T-Zellen mitgewirkt hat. Natürlich gibt es bedürftige Patienten, aus denen wir keine ausreichenden Zellen gewinnen können.
Diese Therapien, die als Immunzellen von der Stange bezeichnet werden, haben ihre eigenen Probleme. Die FDA stoppte diese Woche zwei klinische Studien einer handelsüblichen Therapie, die von der französischen Biotech-Firma Cellectis entwickelt wurde, nachdem ein 78-jähriger Patient gestorben war. Das Unternehmen untersucht den Todesfall immer noch, und CEO André Choulika sagt, er sei von dem Rückschlag nicht entmutigt. Die Tragödie unterstreicht jedoch, dass diese Therapien trotz ihrer potenziellen Vorteile gegenüber personalisierten CAR-T-Therapien noch nicht reif für die Hauptsendezeit sind.
Personalisierte CAR-T-Therapien, wie die von Novartis vermarktete und von der FDA zugelassene, werden unter Verwendung der patienteneigenen T-Zellen, einer Art Immunzellen, hergestellt. Die T-Zellen des Patienten werden entfernt und genetisch so verändert, dass sie ein neues Gen enthalten, das für ein Protein kodiert – bekannt als chimärer Antigenrezeptor oder CAR. Dieses Protein weist die T-Zellen eines Patienten an, Krebszellen zu suchen und zu töten, die einen bestimmten Marker auf ihrer Oberfläche haben. Die modifizierten Zellen werden dann wieder in den Patienten infundiert (siehe 10 Breakthrough Technologies 2016: Immune Engineering ).
Die Therapie beruht darauf, dass der Patient bereits über genügend Immunzellen verfügt, mit denen er arbeiten kann, aber das ist nicht bei allen Krebspatienten der Fall. Eine vorherige Behandlung mit Chemotherapie kann diese Zellen erschöpfen. Die Zellen einiger Patienten sind möglicherweise nicht gesund genug für den Eingriff, und auch Säuglinge haben noch nicht genügend Immunzellen in ihrem Körper.
Selbst wenn Wissenschaftler in der Lage sind, genügend Zellen von Patienten zu extrahieren, funktioniert der Herstellungsprozess nicht immer. Die wochenlange Wartezeit bedeutet auch, dass Patienten mit schnell fortschreitendem Krebs sterben können, bevor sie behandelt werden können. In zwei der klinischen Studien von Novartis für sein zugelassenes Medikament Kymriah wurden insgesamt 123 Patienten aufgenommen, aber 10 Patienten starben, bevor sie die Therapie erhielten, wie aus Daten hervorgeht, die das Unternehmen auf einem FDA-Meeting im Juli präsentierte. Für weitere neun Patienten konnten die Wissenschaftler die Therapie nicht herstellen.
Isaac Ciechanover, CEO und Präsident von Atara Biotherapeutics, das gebrauchsfertige Immunzelltherapien für Krebs entwickelt, sagt, dass es für sehr kranke Patienten von Vorteil ist, Zellen zur Hand zu haben. Man weiß nicht, was für ein Patient durch die Tür kommt, sagt er. In der Lage zu sein, den Patienten innerhalb weniger Tage nach Bedarf eine breite Palette von Zellen zur Verfügung zu stellen, ist von entscheidender Bedeutung.
Eine menschliche T-Zelle aus dem Immunsystem eines gesunden Spenders.
Cellectis glaubt, diese Patienten mit seinen handelsüblichen oder universellen T-Zellen behandeln zu können. Sein Herstellungsprozess ähnelt traditionellen CAR-T-Therapien, außer dass das Unternehmen Spenderzellen verwendet und einen zusätzlichen Schritt hinzufügt, wenn die Zellen außerhalb des Körpers modifiziert werden. Das Unternehmen verwendet eine Gen-Editing-Methode namens TALENs, um den Rezeptor zu löschen, den T-Zellen normalerweise verwenden, um eindringende Moleküle zu erkennen.
Choulika sagt, dass dies notwendig ist, weil man nicht einfach jemandes Zellen in eine andere Person injizieren kann. Die gespendeten Immunzellen können körpereigene Zellen als fremd erkennen und angreifen. Normalerweise soll eine T-Zelle im Inneren des Körpers nach einem Eindringen von außen suchen, sagt er. Durch die Entfernung dieses T-Zell-Rezeptors werden die Spenderzellen hoffentlich keinen Angriff auf die Zellen des Empfängers starten, was bei Standardtherapien ein großes Problem war.
Dies war bei dem Patienten, der in der Cellectis-Studie starb, nicht der Fall, aber er entwickelte andere schwerwiegende Nebenwirkungen, die zuvor in CAR-T-Studien beobachtet wurden. Bei der bisher einzigen anderen Patientin, die mit der Therapie behandelt wurde, einer 58-jährigen Frau, traten ähnliche, aber weniger schwere Nebenwirkungen auf.
Es ist eine Tragödie, dass dieser Patient gestorben ist, aber es ist eigentlich ein Hinweis darauf, dass die Therapie funktionieren könnte, sagt Levine. Sonst gäbe es diese Reaktion nicht.
Die FDA hat die Studien ausgesetzt und Choulika sagt, er sei sich noch nicht sicher, wann sie wieder aufgenommen werden können, aber er sagt, dass das Unternehmen die Todesursache des Patienten untersucht. Eine mögliche Erklärung ist, dass die T-Zellen von gesunden Patienten möglicherweise stärker sind als die von kranken Patienten, sagt er.
Ein Sicherheitsüberwachungsgremium hat empfohlen, die Dosis zu senken, die bereits niedriger war als die in personalisierten CAR-T-Studien gegebene Menge. Die Ermittlung der richtigen Dosis von handelsüblichen Zellen für Patienten wird ein großes Hindernis für Forscher sein, die diese Therapien entwickeln.
In der Zwischenzeit arbeiten andere Gruppen an verschiedenen Standardansätzen. Novartis hat Interesse an Standardtherapien gezeigt, und Kite Pharma, das kürzlich von Gilead für 11,9 Milliarden US-Dollar übernommen wurde, verfolgt die Idee weiter.
Fate Therapeutics mit Sitz in San Diego hat sich mit Michel Sadelain vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center zusammengetan, um handelsübliche CAR-T-Zellen zu entwickeln, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen stammen – Zellen, die aus Blut oder Haut stammen und in einen embryonalen Zustand umprogrammiert werden . Diese Stammzellen haben die Fähigkeit, sich in jede Art von spezialisierter Zelle im Körper zu verwandeln, einschließlich Immunzellen. Scott Wolchko, CEO von Fate Therapeutics, sagt, die Idee sei, gesunde T-Zellen aus einer einzigen Stammzellenlinie zu züchten, die dann bei Bedarf geklont und expandiert werden könnten.
Von Stammzellen abgeleitete Immunzellen können jedoch mehrere Jahre von klinischen Studien entfernt sein. Induziert-pluripotente Stammzellen können Tumore verursachen, und diese Therapien wurden nur begrenzt an Menschen getestet. Die FDA hat noch keine stammzellbasierte Therapie zugelassen.
Ein weiterer Ansatz, der bald in klinische Studien übergeht, verwendet eine andere Art von Immunzellen, die als natürliche Killerzellen bekannt sind. Katy Rezvani, Professorin für Stammzelltransplantation und Zelltherapie am MD Anderson Cancer Center, extrahiert diese Zellen aus Nabelschnurblut von Spendern und manipuliert sie so, dass sie wie CAR-T-Zellen zur Bekämpfung von Krebs wirken. Sie sagt, dass diese Methode weitaus kostengünstiger sein könnte als personalisierte CAR-T-Therapien.
Ich stelle mir vor, dass wir in der Lage sein werden, mehrere Produkte aus einer Einheit herzustellen, und wir könnten sie einfrieren, damit wir sie für Patienten bereit haben, sagt Rezvani.
Aber bis diese neuen Therapien an mehr Patienten getestet werden, wissen die Wissenschaftler noch nicht, ob sie so gut funktionieren wie personalisierte CAR-T-Therapien.