Die abtrünnigen Immunzellen, die das Gehirn zerstören

In den ersten Jahren ihrer Karriere in der Hirnforschung dachte Beth Stevens mit Ärger an Mikroglia, wenn sie überhaupt daran dachte. Als sie in ein Mikroskop blickte und diese allgegenwärtigen Zellen mit ihren spinnenartigen Tentakeln sah, tat sie, was die meisten Neurowissenschaftler seit Generationen tun: Sie blickte direkt an ihnen vorbei und konzentrierte sich auf den Rest des Gehirngewebes, so als würde man durch Flecken hindurchsehen Schmutz auf einer Windschutzscheibe.

Was machen die da? Sie dachte. Sie sind im Weg.“

Diese Geschichte war Teil unserer Ausgabe vom Mai 2016

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Stevens hätte nie gedacht, dass sie nur wenige Jahre später ein Unternehmen leiten würde Labor am Kinderkrankenhaus von Harvard und Boston, das sich der Untersuchung dieser obskuren kleinen Klumpen widmet. Oder dass sie in den führenden wissenschaftlichen Fachzeitschriften der Welt argumentieren würde, dass Mikroglia der Schlüssel zum Verständnis nicht nur der normalen Gehirnentwicklung, sondern auch der Ursachen von Alzheimer, Huntington, Autismus, Schizophrenie und anderen hartnäckigen Gehirnerkrankungen sein könnten.

Mikroglia sind Teil einer größeren Klasse von Zellen – zusammenfassend als Glia bezeichnet – die eine Reihe von Funktionen im Gehirn ausführen, seine Entwicklung lenken und als sein Immunsystem dienen, indem sie kranke oder beschädigte Zellen verschlingen und Trümmer wegkarren. Zusammen mit ihrem häufigen Mitarbeiter und Mentor, dem Stanford-Biologen Ben Barres, und einem wachsenden Kader anderer Wissenschaftler zeigt Stevens, 45, dass diese lange übersehenen Zellen mehr als nur Hilfsarbeiter für die Neuronen sind, die sie umgeben. Ihre Arbeit hat einen provokativen Vorschlag gemacht: dass Gehirnstörungen irgendwie durch unsere eigenen körperlichen Abwehrkräfte ausgelöst werden könnten, die schlecht geworden sind.

Seitenanfang: Eine zu Forschungszwecken gefärbte Mikrogliazelle aus einem menschlichen Gehirn. Oben: Eine Art von Gliazelle, die als Oligodendrozyten bekannt ist.

In einem bahnbrechenden Papier Im Januar zeigten Stevens und Forscher des Broad Institute of MIT und Harvard, dass abweichende Mikroglia eine Rolle bei der Schizophrenie spielen könnten – den massiven Zellverlust verursachen oder zumindest dazu beitragen, der Menschen mit verheerenden kognitiven Defekten zurücklassen kann. Entscheidend ist, dass die Forscher auf einen chemischen Weg hinwiesen, der darauf abzielen könnte, die Krankheit zu verlangsamen oder zu stoppen. Letzte Woche, Stevens und andere Forscher veröffentlicht ein ähnlicher Befund für Alzheimer.

Dies könnte nur der Anfang sein. Stevens erforscht auch die Verbindung zwischen diesen winzigen Strukturen und anderen neurologischen Erkrankungen – eine Arbeit, die ihr 625.000 US-Dollar einbrachte Geniestipendium der MacArthur Foundation letzten September.

All dies wirft spannende Fragen auf. Ist es möglich, dass viele häufige Hirnerkrankungen trotz ihrer weitreichenden Symptome durch denselben Schuldigen, eine Komponente des Immunsystems, verursacht oder zumindest verschlimmert werden? Wenn ja, könnten viele dieser Störungen auf ähnliche Weise behandelt werden – indem man diese Schurkenzellen stoppt?

Komplexe Maschinen

Es überrascht nicht, dass Wissenschaftler Mikroglia und andere Gliazellen jahrelang zugunsten von Neuronen ignoriert haben. Neuronen, die zusammen feuern, ermöglichen es uns zu denken, zu atmen und uns zu bewegen. Wir sehen, hören und fühlen mithilfe von Neuronen, und wir bilden Erinnerungen und Assoziationen, wenn sich die Verbindungen zwischen verschiedenen Neuronen an den Verbindungsstellen zwischen ihnen, den sogenannten Synapsen, verstärken. Viele Neurowissenschaftler argumentieren, dass Neuronen unser Bewusstsein selbst erschaffen.

Glia hingegen galten schon immer als weniger wichtig und interessant. Sie haben einfache Aufgaben, wie die Versorgung von Neuronen mit Nährstoffen und Sauerstoff, das Aufwischen verirrter Chemikalien und das Abtransportieren des Mülls.

Glia ist Wissenschaftlern schon seit einiger Zeit bekannt. In den 1800er Jahren bemerkte der Pathologe Rudolf Virchow das Vorhandensein kleiner runder Zellen, die die Zwischenräume zwischen Neuronen füllten, und nannte sie Nervenkitt oder Neuroglia, was mit Nervenkitt oder Kleber übersetzt werden kann. Eine Art dieser Zellen, bekannt als Astrozyten, wurde 1893 definiert. Und dann, in den 1920er Jahren, entwickelte der spanische Wissenschaftler Pio del Río Hortega neuartige Methoden, um Zellen zu färben, die dem Gehirn entnommen wurden. Dies führte ihn dazu, zwei weitere Arten von Gliazellen zu identifizieren und zu benennen, darunter Mikroglia, die viel kleiner als die anderen sind und sich durch ihre Spinnenform und mehrere Verzweigungen auszeichnen. Nur wenn das Gehirn im Erwachsenenalter geschädigt wird, erwachen Mikroglia zum Leben und eilen zur Verletzung, wo man glaubte, dass sie dabei halfen, den Bereich zu säubern, indem sie beschädigte und tote Zellen fraßen. Astrozyten tauchten auch oft auf der Bildfläche auf; Es wurde angenommen, dass sie Narbengewebe erzeugten.

Diese Notkonvergenz von Mikroglia und Astrozyten wurde als Gliose bezeichnet, und als Ben Barres Ende der 1970er Jahre an die medizinische Fakultät kam, war sie als Kennzeichen für neurodegenerative Erkrankungen, Infektionen und eine Vielzahl anderer Erkrankungen gut etabliert. Aber niemand schien zu verstehen, warum es passierte. Das faszinierte Barres, damals ein Neurologe in Ausbildung, der es jedes Mal sah, wenn er unter einem Mikroskop neuronales Gewebe in Not betrachtete. Es war einfach sehr faszinierend, sagt er. Das große Rätsel war: Was ist der Sinn dieser Gliose? Ist es gut? Ist es schlimm? Treibt es den Krankheitsprozess voran oder versucht es, das verletzte Gehirn zu reparieren?

Barres begann, nach der Antwort zu suchen. Er lernte, Gliazellen in einer Schale zu züchten und eine neue Aufnahmetechnik auf sie anzuwenden. Er konnte ihre elektrischen Eigenschaften messen, die die biochemische Signalgebung bestimmen, die alle Gehirnzellen verwenden, um zu kommunizieren und Aktivitäten zu koordinieren.

Von der Sekunde an, als ich anfing, die Gliazellen aufzuzeichnen, dachte ich: „Oh mein Gott!“, erinnert sich Barres. Die elektrische Aktivität war dynamischer und komplexer, als irgendjemand gedacht hatte. Diese seltsamen elektrischen Eigenschaften könnten nur erklärt werden, wenn die Gliazellen auf die Bedingungen um sie herum und auf die von nahe gelegenen Neuronen abgegebenen Signale abgestimmt wären. Mit anderen Worten, die Gliazellen von Barres verfügten über alle notwendigen Mechanismen, um einen komplexen Dialog mit Neuronen zu führen und vermutlich auf verschiedene Arten von Zuständen im Gehirn zu reagieren.

Aber wozu brauchten sie diese Maschinerie, wenn sie nur an der Säuberung toter Zellen beteiligt waren? Was könnten sie möglicherweise tun? Es stellt sich heraus, dass die Neuronen in Abwesenheit von Chemikalien, die von Glia freigesetzt werden, die biochemische Version von Selbstmord begangen haben. Barres zeigte auch, dass die Astrozyten offenbar eine entscheidende Rolle bei der Bildung von Synapsen spielen, den mikroskopischen Verbindungen zwischen Neuronen, die das Gedächtnis kodieren. Isoliert waren Neuronen in der Lage, die stacheligen Anhängsel zu bilden, die notwendig sind, um die Synapsen zu erreichen. Aber ohne Astrozyten waren sie nicht in der Lage, sich miteinander zu verbinden.

Kaum jemand glaubte ihm. Als er in den 1990er Jahren ein junger Fakultätsmitglied in Stanford war, wurde einer seiner Stipendienanträge bei den National Institutes of Health sieben Mal abgelehnt. Rezensenten sagten immer wieder: „Nein, Glia kann das auf keinen Fall tun“, erinnert sich Barres. Und selbst nachdem wir zwei Artikel in veröffentlicht haben Wissenschaft gezeigt, dass [Astrozyten] tiefgreifende, fast alles-oder-nichts-Effekte bei der Kontrolle der Synapsenbildung oder Synapsenaktivität hatten, konnte ich immer noch keine Finanzierung erhalten! Ich denke, es ist immer noch schwierig, die Leute dazu zu bringen, Glia als etwas zu betrachten, das im Nervensystem aktiv ist.

Zur Beseitigung markiert

Beth Stevens kam zufällig, um Glia zu studieren. Nach ihrem Abschluss an der Northeastern University im Jahr 1993 folgte sie ihrem zukünftigen Ehemann nach Washington, D.C., wo er im US-Senat Arbeit gefunden hatte. Stevens war auf dem College Mediziner gewesen und hatte gehofft, in einem Labor der National Institutes of Health zu arbeiten. Aber ohne vorherige Forschungserfahrung wurde sie scharf abgewiesen. Also nahm sie einen Job als Kellnerin in einem Chili’s-Restaurant im nahe gelegenen Rockville, Maryland, an und tauchte jede Woche mit ihrem Lebenslauf beim NIH auf.

Nach einigen Monaten erhielt Stevens einen Anruf von einem Forscher namens Doug Fields, der Hilfe in seinem Labor benötigte. Fields untersuchte die Feinheiten des Prozesses, bei dem Neuronen in einer Hülle namens Myelin isoliert werden. Diese Isolierung ist für die Übertragung elektrischer Impulse unerlässlich.

Als Stevens die folgenden Jahre damit verbrachte, an der University of Maryland zu promovieren, war sie fasziniert von der Rolle, die Gliazellen bei der Isolierung von Neuronen spielen. Auf ihrem Weg machte sie sich mit anderen Erkenntnissen über Gliazellen vertraut, die sich zu ergeben begannen, insbesondere aus dem Labor von Ben Barres. Aus diesem Grund fand sich Stevens kurz nach Abschluss ihrer Promotion im Jahr 2003 als Postdoc in Barres‘ Labor in Stanford wieder, um eine entscheidende Entdeckung zu machen.

Die Gruppe von Barres hatte damit begonnen, die spezifischen Verbindungen zu identifizieren, die von Astrozyten abgesondert wurden und die anscheinend Neuronen dazu veranlassten, Synapsen zu bilden. Und schließlich bemerkten sie, dass diese Verbindungen auch die Produktion eines Proteins namens C1q stimulierten.

Herkömmliche Weisheiten besagten, dass C1q nur in kranken Zellen aktiviert wird – das Protein markierte sie, um von Immunzellen gefressen zu werden – und nur außerhalb des Gehirns. Aber Barres hatte es im Gehirn gefunden. Und es waren gesunde Neuronen, die sich wohl in ihrem robustesten Stadium befanden: in der frühen Entwicklung. Was machte das C1q-Protein dort?

Ein gefärbter Astrozyten.

Die Antwort liegt in der Tatsache, dass das Markieren von Zellen für die Eliminierung nicht etwas ist, das nur in erkrankten Gehirnen geschieht; es ist auch wesentlich für die Entwicklung. Während sich das Gehirn entwickelt, bilden seine Neuronen weitaus mehr synaptische Verbindungen, als sie letztendlich benötigen werden. Nur die gebrauchten dürfen bleiben. Diese Beschneidung ermöglicht den effizientesten Fluss neuronaler Übertragungen im Gehirn und entfernt Rauschen, das das Signal trüben könnte.

Es war jedoch nicht bekannt, wie genau der Prozess funktionierte. War es möglich, dass C1q dabei half, dem Gehirn zu signalisieren, ungenutzte Synapsen zu beschneiden? Stevens konzentrierte ihre Postdoktorandenforschung darauf, dies herauszufinden. Wir hätten völlig falsch liegen können, erinnert sie sich. Aber wir haben uns darauf eingelassen.

Es hat sich ausgezahlt. In einer Arbeit aus dem Jahr 2007 zeigten Barres und Stevens, dass C1q tatsächlich eine Rolle bei der Eliminierung nicht benötigter Neuronen im sich entwickelnden Gehirn spielt. Und sie fanden heraus, dass das Protein in gesunden erwachsenen Neuronen praktisch nicht vorhanden ist.

Nun standen die Wissenschaftler vor einem neuen Rätsel. Zeigt sich C1q bei Gehirnerkrankungen, weil derselbe Mechanismus, der beim Beschneiden eines sich entwickelnden Gehirns später beteiligt ist, schief geht? Tatsächlich mehrten sich bereits die Beweise dafür, dass eines der frühesten Ereignisse bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Huntington ein signifikanter Verlust von Synapsen war.

Wir könnten endlich Krankheiten angehen, die seit Generationen unkontrolliert verlaufen sind.

Als Stevens und Barres Mäuse untersuchten, die gezüchtet wurden, um ein Glaukom zu entwickeln, eine neurodegenerative Krankheit, die Neuronen im Sehsystem abtötet, stellten sie fest, dass C1q lange vor allen anderen nachweisbaren Anzeichen dafür auftrat, dass die Krankheit Einzug hielt. Es tauchte auf, noch bevor die Zellen zu sterben begannen.

Dies deutete darauf hin, dass die Immunzellen die Krankheit tatsächlich verursachen oder zumindest beschleunigen könnten. Und das bot eine faszinierende Möglichkeit: dass etwas gemacht werden könnte, um den Prozess zu stoppen. Barres gründete ein Unternehmen, Annexon Biosciences, um Medikamente zu entwickeln, die C1q blockieren könnten. Die letzte Woche von Barres, Stevens und anderen Forschern veröffentlichte Veröffentlichung zeigt, dass eine von Annexon getestete Verbindung anscheinend in der Lage ist, das Auftreten von Alzheimer bei Mäusen zu verhindern, die zur Entwicklung der Krankheit gezüchtet wurden. Jetzt hofft das Unternehmen, es in den nächsten zwei Jahren am Menschen testen zu können.

Wege zu Behandlungen

Um den Prozess besser zu verstehen, den C1q auszulösen hilft, wollten Stevens und Barres herausfinden, was eigentlich die Rolle von Pac-Man spielt, der die für den Tod markierten Synapsen auffrisst. Es war allgemein bekannt, dass weiße Blutkörperchen, bekannt als Makrophagen, kranke Zellen und fremde Eindringlinge im Rest des Körpers verschlangen. Aber Makrophagen sind normalerweise nicht im Gehirn vorhanden. Damit ihre Theorie funktionierte, musste es einen anderen Mechanismus geben. Und weitere Forschungen haben gezeigt, dass die Zellen, die selbst in gesunden Gehirnen fressen, jene mysteriösen Materialansammlungen sind, an denen Beth Stevens jahrelang im Mikroskop vorbeigeschaut hatte – die Mikroglia, die Río Hortega vor fast 100 Jahren identifizierte.

Jetzt widmet Stevens’ Labor in Harvard, das sie 2008 eröffnete, die Hälfte seiner Bemühungen, um herauszufinden, was Mikroglia tun und was sie dazu veranlasst. Es stellt sich heraus, dass diese Zellen am achten Tag vor allen anderen Gehirnzellen im Mausembryo erscheinen, was darauf hindeutet, dass sie helfen könnten, den Rest der Gehirnentwicklung zu steuern – und zu einer Reihe von neurologischen Entwicklungskrankheiten beitragen könnten, wenn sie schief gehen.

Gleichzeitig erweitert sie ihre Studie darüber, wie verschiedene Substanzen bestimmen, was im Gehirn passiert. C1q ist eigentlich nur das erste in einer Reihe von Proteinen, die sich an für die Eliminierung markierten Synapsen ansammeln. Stevens hat begonnen, Beweise dafür zu finden, dass es auch eine breite Palette von Schutzmolekülen gibt, die mich nicht essen. Es ist das Gleichgewicht zwischen all diesen Hinweisen, das reguliert, ob Mikroglia aufgerufen werden, um Synapsen zu zerstören. Probleme in irgendjemand könnten das System möglicherweise durcheinander bringen.

Inzwischen mehren sich die Beweise dafür, dass Mikroglia an mehreren neurologischen und psychiatrischen Problemen beteiligt sind. Die potenzielle Verbindung zu Schizophrenie, die im Januar aufgedeckt wurde, tauchte auf, nachdem Forscher des Broad Institute unter der Leitung von Steven McCarroll und einem Doktoranden namens Aswin Sekar einer Spur genetischer Hinweise gefolgt waren, die sie direkt zu Stevens’ Arbeit führten. Im Jahr 2009 hatten drei Konsortien aus der ganzen Welt Artikel veröffentlicht, in denen die DNA von Menschen mit und ohne Schizophrenie verglichen wurde. Es war Sekar, der ein mögliches Muster identifizierte: Je mehr eine bestimmte Art von Protein in Synapsen vorhanden war, desto höher war das Risiko, an der Krankheit zu erkranken. Das Protein C4 war eng verwandt mit C1q, das zuerst von Stevens und Barres im Gehirn identifiziert wurde.

McCarroll wusste, dass Schizophrenie in der späten Adoleszenz und im frühen Erwachsenenalter zuschlägt, einer Zeit, in der die Gehirnschaltkreise im präfrontalen Kortex einer umfassenden Beschneidung unterzogen werden. Andere hatten herausgefunden, dass Bereiche des präfrontalen Kortex zu den am stärksten von der Krankheit betroffenen gehören, was zu einem massiven Synapsenverlust führt. Könnte es sein, dass die übermäßige Beschneidung durch schurkische Mikroglia ein Teil der Ursachen von Schizophrenie ist?

Um das herauszufinden, setzten sich Sekar und McCarroll mit Stevens in Verbindung, und die beiden Labore begannen, gemeinsame wöchentliche Treffen abzuhalten. Sie zeigten bald, dass C4 auch eine Rolle bei der Beschneidung von Synapsen im Gehirn junger Mäuse spielte, was darauf hindeutet, dass übermäßige Mengen des Proteins tatsächlich zu einer Überbeschneidung führen könnten – und zu einer Ausdünnung des Gehirngewebes, die als Symptome wie auftritt Psychotische Episoden werden schlimmer.

Wenn die bei Parkinson und Alzheimer beobachteten Hirnschäden auf eine übermäßige Beschneidung zurückzuführen sind, die möglicherweise früh im Leben beginnt, warum zeigen sich die Symptome dieser Krankheiten dann erst später? Barres denkt, er weiß es. Er stellt fest, dass das Gehirn Verletzungen normalerweise kompensieren kann, indem es sich neu verdrahtet und neue Synapsen erzeugt. Es enthält auch viel Redundanz. Das würde erklären, warum Patienten mit Parkinson keine erkennbaren Symptome zeigen, bis sie 90 Prozent der Neuronen verloren haben, die Dopamin produzieren.

Es könnte auch bedeuten, dass subtile Symptome tatsächlich viel früher erkannt werden könnten. Barres zeigt auf a Studium der Nonnen veröffentlicht im Jahr 2000. Als Forscher Aufsätze analysierten, die die Nonnen Jahrzehnte zuvor beim Eintritt in ihre Klöster geschrieben hatten, stellten sie fest, dass Frauen, die später an Alzheimer erkrankten, selbst in ihren 20ern eine geringere Ideendichte gezeigt hatten. Ich denke, die Implikation davon ist, dass es sich um lebenslange Krankheiten handeln könnte, sagt Barres. Der Krankheitsprozess könnte jahrzehntelang andauern und das Gehirn kompensiert nur, verkabelt neu und bildet neue Synapsen. Irgendwann werden die Mikroglia dazu veranlasst, zu viele Zellen zu entfernen, argumentiert Barres, und die Symptome der Krankheit beginnen sich vollständig zu manifestieren.

Diese Erkenntnis in eine Behandlung umzusetzen, ist alles andere als einfach, denn vieles bleibt unklar. Vielleicht wird eine übermäßig aggressive Reaktion der Mikroglia durch eine Kombination genetischer Varianten bestimmt, die nicht von allen geteilt werden. Stevens merkt auch an, dass Krankheiten wie Schizophrenie nicht durch eine Mutation verursacht werden; Vielmehr verursacht ein breites Spektrum von Mutationen mit kleinen Effekten Probleme, wenn sie gemeinsam wirken. Die Gene, die die Produktion von C4 und anderen Proteinen des Immunsystems kontrollieren, sind möglicherweise nur ein Teil der Geschichte. Das könnte erklären, warum nicht jeder, der eine C4-Mutation hat, eine Schizophrenie entwickelt.

Wenn Barres und Stevens jedoch Recht haben, dass das Immunsystem ein gemeinsamer Mechanismus hinter verheerenden Hirnerkrankungen ist, ist das an sich schon ein grundlegender Durchbruch. Da wir die Mechanismen, die solche Krankheiten auslösen, nicht kennen, konnten medizinische Forscher nur die Symptome lindern, anstatt die Ursachen zu bekämpfen. Es gibt keine Medikamente, um die Neurodegeneration bei Krankheiten wie Alzheimer aufzuhalten oder gar zu verlangsamen. Einige Medikamente erhöhen Neurotransmitter auf eine Weise, die es Menschen mit Demenz kurzzeitig erleichtert, neue synaptische Verbindungen zu bilden, aber sie verringern nicht die Geschwindigkeit, mit der bestehende Synapsen zerstört werden. Ebenso gibt es keine Behandlungen, die die Ursachen von Autismus oder Schizophrenie angehen. Schon die Verlangsamung des Fortschreitens dieser Erkrankungen wäre ein großer Fortschritt. Wir könnten endlich Krankheiten angehen, die seit Generationen unkontrolliert verlaufen sind.

Von einer Heilung sind wir noch weit entfernt, sagt Stevens. Aber wir haben definitiv einen Weg nach vorne.

Adam Piore ist ein freiberuflicher Schriftsteller, der geschrieben hat Eine schockierende Methode, das Gehirn zu reparieren im November/Dezember 2015.

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