Die Genbearbeitung hat Schweine immun gegen eine tödliche Epidemie gemacht

Ein großes Projekt ist im Gange, um Schweine mit CRISPR krankheitsfest zu machen, um ihre DNA zu verändern. Sind die Menschen die nächsten?

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• Antonio Regalado Archivseite

11. Dezember 2020

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Als Covid-19 um die Welt zu rasen begann, schlossen die Länder Geschäfte und forderten die Menschen auf, zu Hause zu bleiben. Viele dachten, das würde ausreichen, um das Coronavirus zu stoppen. Wenn wir den Schweinen mehr Aufmerksamkeit geschenkt hätten, hätten wir es vielleicht besser gewusst. Wenn es um die Bekämpfung von Viren in der Luft geht, sagt Bill Christianson, machen wir uns meiner Meinung nach etwas vor, wie effektiv wir sein können.

Christianson ist Epidemiologe und Tierarzt und leitet die Pig Improvement Company in Hendersonville, Tennessee. Das Unternehmen verkauft Elite-Zuchtschweine an die Schweinefleischindustrie, die seit 34 Jahren gegen eine Viruserkrankung namens Porcines Reproductive and Respiratory Syndrome PRRS kämpft.

Diese Geschichte war Teil unserer Ausgabe vom Januar 2021

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Der Erreger verursacht eine Krankheit, die als blaues Ohr bekannt ist, für eines seiner sichtbareren Symptome; Als es in den 1980er Jahren zum ersten Mal auftauchte, wurde es einfach als mysteriöse Schweinekrankheit bezeichnet. Sobald eine Sau mit PRRS (ausgeprägtes Schnurren) infiziert ist, droht eine Fehlgeburt oder die Geburt toter, verschrumpelter Ferkel.

Und ich sage ja, es ist schlimmer für Schweine als Covid für uns, sagt Christianson.

Um PRRS und andere Krankheiten zu stoppen, wenden Schweinezüchter Maßnahmen an, die jedem bekannt sind, der Covid-19 vermieden hat. Bevor Sie einen sicheren Schweinestall betreten, wird Ihre Temperatur gemessen, geduscht und die Kleidung gewechselt. Brotdosen werden in UV-Licht getaucht und Vorräte mit Desinfektionsmittel beschlagen. Dann gibt es noch den Fragebogen zu Ihrem letzten Schweinekontakt – haben Sie an Ihrem freien Tag Schweine gesehen? Waren Sie auf einem Jahrmarkt? (Die Beantwortung mit Ja bedeutet eine zweiwöchige Quarantäne außerhalb der Arbeit.)

Trotz der Vorsichtsmaßnahmen kann sich das Virus einschleichen. Einmal drinnen, verbreitet es sich schnell auf engstem Raum. Eine schnelle Entvölkerung – d. h. das Keulen – der Tiere ist der effektivste Weg, sie loszuwerden. In schlechten Jahren verlieren amerikanische Schweinezüchter 600 Millionen Dollar an PRRS.

Jetzt versucht Christiansons Firma, die eine Abteilung der britischen Tiergenetikfirma Genus ist, etwas anderes. Anstatt zu versuchen, die Tiere von der Umwelt abzuschotten, verändert es die Schweine selbst. In einer Versuchsanlage im Zentrum der USA (der Standort wird aus Sicherheitsgründen geheim gehalten) verfügt das Unternehmen über ein Schweine-IVF-Zentrum und ein Labor, in dem Schweineeier mit CRISPR, der revolutionären Genschere, genetisch bearbeitet werden.

Während eines virtuellen Rundgangs trug eine Arbeiterin ein Smartphone durch das Bearbeitungslabor in den Trächtigkeitsbereich, wo Sauen neun Monate bis zur Geburt verbringen – Abferkeln ist der Begriff des Landwirts. Dann ging er voran zu einem Betonraum, wo genmanipulierte Ferkel grunzten und in die Kamera spähten. Nach Angaben des Unternehmens sind diese jungen Schweine gegen PRRS immun, weil ihr Körper den molekularen Rezeptor, an den das Virus andockt, nicht mehr enthält.

Jedes Virus greift Zellen an, indem es mit ihnen fusioniert und seine genetische Fracht injiziert. Bei Covid-19 bindet das Virus an einen Rezeptor namens ACE-2, der häufig auf Atemwegs- und Lungenzellen vorkommt – der Grund, warum die Krankheit Atemprobleme verursacht. Mit PRRS ist es das CD163 , ein Rezeptor auf weißen Blutkörperchen. Diese Versuchsschweine haben kein komplettes CD163 Gen, weil ein Teil davon durch Genbearbeitung weggeschnitten wurde. Kein Rezeptor, keine Infektion.

Ich hätte nie gedacht, dass es ein Lichtschalter sein würde … aber er scheint bei allen Schweinearten und gegen alle Virenstämme zu wirken.

Bill Christianson

Nach den unveröffentlichten Forschungsergebnissen des Unternehmens waren Versuche, die genveränderten Schweine mit PRRS zu infizieren, nicht erfolgreich. Ich hätte nie gedacht, dass es ein Lichtschalter sein würde, sagt Christianson. Aber es scheint bei allen Schweinearten und gegen alle Virusstämme zu wirken.

Bekanntermaßen wurde eine ähnliche Methode beim Menschen ausprobiert. In einem katastrophal rücksichtslosen Ausflug im Jahr 2018 bearbeiteten chinesische Wissenschaftler menschliche Embryonen in der Hoffnung, ihnen Resistenz gegen HIV, die Ursache von AIDS, zu verleihen. Diese Forscher träumten ebenfalls davon, eine Krankheit aufzuhalten, indem sie einen Rezeptor entfernten. Das Problem war, dass die Technologie nicht bereit war, eine so ehrgeizige Aufgabe sicher zu erledigen. Obwohl das CRISPR-Tool immens vielseitig ist, fehlt es ihm an Präzision, und die DNA-Operation hinterließ bei den aus dem Experiment geborenen Zwillingen so etwas wie genetische Narben.

Im September sagte ein hochrangiges internationales Gremium, dass niemand erneut versuchen sollte, Babys zu modifizieren, bis eindeutig festgestellt wurde, dass es möglich ist, präzise und zuverlässige genomische Veränderungen ohne unerwünschte Veränderungen an menschlichen Embryonen durchzuführen.

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Aber bei Schweinen ist jetzt die Ära der genetischen Veränderung angebrochen, und ihre Vorteile könnten bald sichtbar werden. Genus hofft, bereits 2025 die Genehmigung zum Verkauf seiner Schweine in den USA und China zu erhalten. Bereits jetzt beherbergen seine Versuchsstationen Hunderte gentechnisch veränderter Schweine und Tausende ihrer Nachkommen – wahrscheinlich die größte Zahl überhaupt. ( Lesen Sie die Seitenleiste zur behördlichen Zulassung von GV-Lebensmitteln.)

Für Raymond Rowland, einen Forscher an der University of Illinois, der an der Züchtung der ersten PRRS-sicheren Tiere beteiligt war, ist die Genbearbeitung im weitesten Sinne ein Weg, ein perfekteres Leben für Schweine und ihre Halter zu schaffen. Das Schwein bekommt das Virus nie. Sie brauchen keine Impfstoffe; Sie brauchen keinen diagnostischen Test. Es nimmt alles vom Tisch, sagt er.

Elite-Schweine

Aldous Huxleys Roman Schöne neue Welt beginnt mit einem Rundgang durch die Central London Hatchery, wo Kinder in einer zukünftigen Gesellschaft durch einen Reagenzglasprozess unter einem Schild mit der Aufschrift GEMEINSCHAFT, IDENTITÄT, STABILITÄT produziert werden. Die Schilder in den Einrichtungen von Genus beziehen sich hauptsächlich auf Temperaturkontrollen und Händewaschen, aber das Konzept ist nicht so unterschiedlich. Jedes Schwein wird nummeriert, überwacht und auf seine genetischen Eigenschaften DNA-getestet.

Die Firma verwaltet Tiere, die ausgewählt wurden, um die gesündesten und am schnellsten wachsenden zu sein und die größten Würfe zu haben. Diese Tiere – was Genus Elite-Keimplasma nennt – werden dann durch Zucht auf Vermehrungsfarmen vermehrt und von Produzenten überall von Iowa bis Peking gekauft, die sie weiter züchten.

Das Unternehmen verwendet die DNA-Sequenzierung seit mehreren Jahren, um Schweine mit bevorzugten Merkmalen zu identifizieren und seine Zuchtprogramme zu steuern. Im Jahr 2015 unterzeichnete es eine exklusive Lizenz zur Gen-Editierung von Schweinen und Rindern mithilfe der Technologie von Caribou Biosciences, einem Unternehmen, das von Jennifer Doudna von der University of California, Berkeley, gegründet wurde, die im vergangenen Oktober einen Nobelpreis für die Entwicklung von CRISPR erhielt.

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Weil der Schweinekonzern keine Erfahrung mit Gentechnik hatte, begann er, Pflanzenbiologen einzustellen. Eine von ihnen ist seine wissenschaftliche Leiterin Elena Rice, eine in Russland geborene Genetikerin, die 18 Jahre bei Monsanto verbracht hat und hauptsächlich gentechnisch veränderte Maispflanzen entwickelt hat, um größer zu werden und Dürre zu widerstehen. Die Pflanzen waren für mich nie emotional, sagt Rice. Das kleine Schwein oder die kleine Kuh – das ist sehr emotional. Sie möchten sie umarmen; Sie wollen, dass sie gesund sind. Es ist, als hätte man ein Kind. Du willst nicht, dass sie krank sind.

Die Genus-Forschungsstation ist eingerichtet, um den Bearbeitungsprozess schnell an vielen Schweinen durchzuführen. Sauen werden betäubt und dann in einen Operationssaal gerollt, wo Tierärzte Eier aus ihren Eierstöcken entfernen. Die Eizellen werden ins Labor gebracht, wo sie befruchtet und die CRISPR-Moleküle eingeführt werden. Zwei Tage nach der Bearbeitung werden die Embryonen – bis dahin wenige Zellen groß – in Leihsauen eingepflanzt.

CRISPR ist bekannt für seine Fähigkeit, DNA an vorbestimmten Stellen zu schneiden, aber in der Praxis hat die Technologie ein zufälliges Element. Richten Sie es auf eine Stelle in einem Genom und Sie werden es auf eine von mehreren möglichen Arten verändern. Auch ungeplante Veränderungen oder Off-Targets können weit entfernt im Genom auftauchen.

Bei Pflanzen ist diese Zufälligkeit kein so großes Problem. Eine erfolgreiche genetische Veränderung an einem einzigen Samen (ein Ereignis, wie Pflanzeningenieure es nennen) kann ziemlich schnell millionenfach multipliziert werden. Bei Schweinen ist es notwendig, bei vielen Tieren identische Bearbeitungen vorzunehmen, um eine Population von Gründerschweinen für die Zucht aufzubauen.

In Experimenten an Schweinezellen haben die Gattungsforscher viele mögliche Bearbeitungen an der ausprobiert CD163 Gen, auf der Suche nach denen, die am vorhersehbarsten auftreten. Selbst mit solchen Bemühungen haben die geborenen Schweine nur etwa 20 bis 30 % der Zeit die richtige Bearbeitung. Die Ferkel, deren Erbgut fehlerhaft ist, landen auf dem Komposthaufen. Ich möchte vermitteln, dass diese Technologie nicht einfach ist. Man kann in dieser Technologie gut oder schlecht darin sein, sagt Mark Cigan, ein Molekularbiologe mit einer leitenden Rolle in dem Programm. Wir müssen rigoros vorgehen, denn wir wollen eine vorhersehbare Veränderung bei allen Schweinen. Es muss jedes Mal die gleiche Änderung sein.

Grippe ausrotten

Während PRRS das große Problem in den USA ist, glauben Genus und andere Unternehmen, dass sie Schweine auch gegen andere Viren immun machen können. Sie untersuchen, ob die Genbearbeitung Schweine schaffen könnte, die nicht an der afrikanischen Schweinepest erkranken, einer Krankheit, die in China weit verbreitet ist und seit 2018 zum Verlust der Hälfte der Schweine dieses Landes geführt hat. Forscher wie Rowland sagen, dass bearbeitete Schweine auch den indirekten Vorteil haben könnten, dass die Wahrscheinlichkeit verringert wird, dass bestimmte Viren von Schweinen auf Menschen übergreifen.

Die Ursprünge von Covid-19 sind noch unbestimmt, aber die vorherrschende Theorie besagt, dass die Krankheit zoonotisch ist, was bedeutet, dass sie von Tieren auf Menschen übergesprungen ist. Da Schweine das neue Coronavirus nicht fangen, spielten sie wahrscheinlich keine Rolle bei der Entstehung von Covid-19. Aber Schweinefarmen sind berüchtigt dafür, Grippepandemien auszulösen. Schweine können neben der Schweinegrippe sowohl die Vogelgrippe als auch die Menschengrippe bekommen. Das macht sie zu einem gefährlichen Mischgefäß, in dem Grippeviren DNA-Stränge untereinander austauschen können.

Eine solche Neuordnung genetischer Teile kann plötzlich ein neues Grippevirus hervorbringen, das sich unter Menschen ausbreitet, die keine Immunität haben werden. Die H1N1-Schweinegrippe von 2009 trug virale Elemente von Vögeln, Schweinen und Menschen. In den USA gab es etwa 61 Millionen Fälle: Fast 300.000 Menschen landeten im Krankenhaus, rund 12.500 starben. Die tödliche Grippepandemie von 1918 wurde in den USA von einer Schweinegrippe begleitet, obwohl die Verbindung zwischen ihnen unbewiesen bleibt.

Seit letztem Jahr bezahlt Genus einen Wissenschaftler der Kansas State University, Jürgen Richt, um bei der Entwicklung von Schweinen zu helfen, die gegen Influenza resistent sind. Richt ist sich nicht sicher, ob er Schweine völlig immun gegen die sich schnell entwickelnden Grippeviren machen kann, aber er hofft, dass er die Krankheitserreger verlangsamen kann, vielleicht sogar genug, um die Wahrscheinlichkeit einer weiteren Pandemie zu verringern. Wenn Sie weniger Replikation erhalten, erhalten Sie weniger Mutation, weniger Neusortierung, sagt er. Das Endergebnis ist eine geringere Evolution des Virus.

Da die Rezeptoren, an die die Grippe bindet, im Körper so häufig sind, könnte kein Tier ihre Entfernung überleben, sagt Richt. Daher zielt das Projekt stattdessen darauf ab, andere Gene zu entfernen, für Proteine, sogenannte Proteasen, die die Grippe – und Covid-19 – als Helfermoleküle benötigen, um effektiv in Zellen einzudringen. Da es viele Arten von Grippe gibt, wird es notwendig sein, mehr als eine Protease zu entfernen, was zu der Frage führt, ob Schweine mit zu vielen gelöschten Genen gedeihen können. Wenn ein Schwein ein Jenga-Turm ist, wie viele Blöcke können entfernt werden, bevor das Tier auseinanderfällt?

Ich kenne die Grenze zum Herausnehmen von Genen nicht. Deshalb machen wir Trial-and-Error, sagt Richt. Aber was wir wollen, ist, sie gegen alle Grippen aus allen Lebensbereichen resistent zu machen.

Es ist noch nicht klar, ob die PRRS-resistenten Schweine, bei denen nur ein Rezeptor entfernt wurde, gesund und ansonsten normal sind. Cigan sagt, das Unternehmen glaubt, dass sie es sind; Forscher können keine anderen Unterschiede in ihren Tests erkennen, die Dinge wie die Menge an Futter und Gewichtszunahme der Schweine messen. Aber ungeplante Änderungen könnten subtil sein.

Richt sagt, dass er vor einem Jahrzehnt daran beteiligt war, Rinder gegen Rinderwahn resistent zu machen. Nachdem er ein Gen entfernt hatte, spürte er, dass sie verändert waren. Die Art, wie sie aufstanden, war lustig – es war schwer, sie wieder aufzurichten, sagt er. Der Hausmeister hat mir gesagt, dass sie dumm sind, also war vielleicht die Intelligenz betroffen. Bei nur einem Dutzend Kühen war er sich nie sicher, aber er vermutet, dass das Vieh eine Luxusfunktion verloren hat – eine, die nicht überlebenswichtig war, deren Entfernung jedoch zu einer Verschlechterung des sensorischen Systems führte.

Pest

Wenn die Genbearbeitung bei Schweinen perfektioniert wird – einer Spezies, die dem Menschen anatomisch so ähnlich ist, dass Ärzte hoffen, eines Tages Schweinenieren auf Menschen transplantieren zu können – was wird dies für die Menschen bedeuten? Die Debatte um die genetische Veränderung des Menschen wurde oft auf die Frage reduziert, ob es moralisch wäre, beispielsweise die Augenfarbe oder die Intelligenz eines Kindes zu ändern. Aber die Schweinebrüterei zeigt, dass CRISPR in der Lage sein könnte, Menschen angeborene genetische Impfstoffe gegen die schlimmsten Infektionskrankheiten zu geben, denen sie begegnen könnten.

Die Wissenschaftler in China, die menschliche Embryonen bearbeiteten, um HIV zu widerstehen, verfolgten eine solche revolutionäre Entwicklung. Und die Probleme, auf die sie stießen, waren ähnlich wie bei den Genus-Gesichtern: Sie konnten die genauen Änderungen, die sie vorgenommen hatten, nicht kontrollieren und konnten nicht sicher sein, dass die Störung eines Gens (genannt CCR5 ) hätte keine unerwarteten Folgen. Bei diesem Experiment gab es jedoch keine zweiten Versuche. Zudem stellten viele die Frage, ob der riskante Versuch medizinisch notwendig sei, da Medikamente HIV über Jahrzehnte unter Kontrolle halten können.

Wenn die Genbearbeitung bei Schweinen perfektioniert wird – einer Spezies, die dem Menschen anatomisch so ähnlich ist, dass Ärzte hoffen, eines Tages Schweinenieren auf Menschen transplantieren zu können – was wird dies für die Menschen bedeuten?

Seit dem chinesischen Fiasko haben die amerikanischen und britischen Wissenschaftsakademien gesagt, dass die Genbearbeitung, wenn sie sicher genug ist, um sie in der menschlichen Reproduktion einzusetzen, jegliche Verbesserung vermeiden und stattdessen enger gefasste Ziele verfolgen sollte, wie z -Zell-Krankheit an ihre Kinder.

Wieder andere halten es für wichtig, die Technologie als möglichen Schutz vor zukünftigen Pandemien zu beherrschen. Das Entfernen eines Rezeptors aus den nächsten Generationen von Menschen könnte der Rückfall der Zivilisation sein, wenn die Gesellschaft von einer Superkrankheit heimgesucht wird, die nicht durch Impfstoffe oder Medikamente kontrolliert werden kann und für die wir keine Immunität entwickeln.

Wir als Spezies müssen angesichts zukünftiger Bedrohungen die Flexibilität bewahren, die Kontrolle über unser eigenes Erbe zu übernehmen, sagte George Daley, der Dekan der Harvard Medical School, 2018 vor einem Publikum in Hongkong. Er zählte den Widerstand gegen globale Pandemien auf als ein Grund, Techniken zu entwickeln, um Menschen zu modifizieren.

Covid-19 zeigt, wie ein neuartiger Keim aus dem Nichts explodieren und sich global ausbreiten kann. Die Gesamtsterblichkeitsrate durch eine Infektion mit dem neuen Coronavirus von vielleicht 0,5 % bedroht nicht die Existenz der Menschheit. Aber was, wenn die nächste Pandemie eher der Schwarzen Pest ähnelt, die im Mittelalter ein Drittel oder mehr der Bevölkerung Europas tötete? Es ist eine entfernte Möglichkeit, wie ein Asteroideneinschlag. Aber in der Lage zu sein, Menschen so zu konstruieren, dass sie bestimmten Keimen widerstehen, könnte eine Taschentechnologie sein, die es wert ist, sie zu haben.

Nach dem, was sie über Tiere wissen, halten die Wissenschaftler von Genus die Bearbeitung von Menschen für futuristisch, aber nicht unmöglich. Vor zwanzig Jahren hätte Rice gesagt, es sei reine Fiktion. Aber jetzt können wir es tatsächlich für Tiere tun, sagt sie. Wir haben die Werkzeuge.

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