DNA-Chips zielen auf Krebs ab

Als Vorbereitung auf eine kleine Operation benötigte John Leventhal eine routinemäßige Röntgenaufnahme des Brustkorbs. Als der Arzt in New Haven, CT, zu dem Radiologen kam, der den Film untersuchte, war er schockiert über das, was er sah: einen undurchsichtigen Fleck tief in seiner Lunge. Als Arzt, sagt Leventhal, habe man im Medizinstudium gelernt, dass eine solche Masse Lungenkrebs bedeutet. Leventhals medizinische Ausbildung lehrte ihn auch, dass seine Ärzte zur Bestätigung der Diagnose seinen Brustkorb aufbrechen mussten, um ein Stück des verdächtigen Gewebes zu erhalten, das von einem Pathologen genau untersucht werden würde – eine äußerst schmerzhafte und gefährliche Operation. Am Wochenende vor dieser Operation fuhr Leventhal in den Familienskiurlaub. Er erinnert sich daran, gedacht zu haben: Dies ist das letzte Mal, dass ich für lange, lange Zeit Ski fahre.

Das war vor fünf Jahren. Heute könnte sich der Umgang der Ärzteschaft mit Krebs ändern. Ungefähr zur gleichen Zeit, als Leventhal sich einer
Chirurgie, begannen Forscher der Stanford University und Santa Clara, Kalifornien, das Startup-Unternehmen Affymetrix, die ersten DNA-Mikroarrays zu bauen. Im Allgemeinen bekannt als DNA-Chips, handelt es sich um DNA-bedeckte Silizium-, Glas- oder Plastikwafer, die Tausende von Genen gleichzeitig analysieren können Identifizieren Sie beispielsweise diejenigen, die in einer Zellprobe aktiv sind. Jetzt scheinen diese Microarrays bereit zu sein, sich dem Kampf gegen den Krebs anzuschließen. DNA-Chips, prognostiziert der Direktor des National Cancer Institute, Richard Klausner, werden einen großen Einfluss auf die Diagnose und Behandlung der Krankheit haben.

Diese Geschichte war Teil unserer Juli-Ausgabe 2001

• Siehe den Rest der Ausgabe
• Abonnieren

Ein Grund für die Aufregung ist, dass DNA-Chips eine ganz neue - und möglicherweise viel frühere, einfachere und präzisere - Möglichkeit bieten, Krebszellen zu erkennen. Die meisten Krebsarten bleiben unbemerkt, bis sich Knoten, Husten oder Schmerzen entwickeln. Dann ist es oft zu spät. Und selbst dann, wenn ein Pathologe eine Biopsie von einem Tumor erhält, kann die Unterscheidung einer Krebsart von einer anderen mit den bestehenden Techniken, bei denen Verzerrungen in der Zellarchitektur unter einem Mikroskop festgestellt werden, schwierig oder sogar unmöglich sein. Bessere diagnostische Informationen könnten verwendet werden, um bessere Behandlungsentscheidungen zu treffen, die möglicherweise über Leben und Tod entscheiden.

itin den nächsten zwei Jahren erwarten Pathologen, DNA-Chip-basierte Werkzeuge zu verwenden, um genetische Unterschiede zwischen Zellen zu erkennen; Diese verräterischen Unterschiede könnten verwendet werden, um Krebszellen zu erkennen, lange bevor sich Symptome entwickeln, und um eine Krebsart von einer anderen zu unterscheiden. Kurz gesagt, die Chips liefern ein genetisches Profil einer Krebszelle, das wie das Vorstrafenregister eines Kriminellen gelesen werden kann. Der Arzt wird wissen, woher die Krebszelle stammt, wie weit sie fortgeschritten ist und welche Therapien am besten funktionieren, um ihr weiteres Wachstum und ihre Ausbreitung zu stoppen.

Leventhal hatte Glück. Seine Lungenbiopsie war negativ und er war im nächsten Winter wieder auf der Piste. Aber er brauchte einen Monat, um sich von der Biopsie zu erholen, und heute hat er eine wütende Narbe in der Mitte seiner Brust, die ihn an die Tortur erinnert. Bis zum Ende des Jahrzehnts ist es wahrscheinlich, dass ein Patient wie Leventhal auf invasive diagnostische Verfahren ganz verzichten kann. Ein auf einem DNA-Chip basierendes Gerät könnte möglicherweise eine Sputumprobe direkt in der Arztpraxis auslesen und auf genetische Veränderungen in den Lungenzellen prüfen, die auf natürliche Weise in die viskose Flüssigkeit abgeschieden werden. Wenn die Nachrichten schlecht sind, stehen dem Patienten möglicherweise viele neue Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Denn DNA-Chips beschleunigen auch die Entdeckung neuer und besserer Krebsmedikamente. Wir stehen an der Schwelle zu einer neuen Ära, sagt Klausner. Technologien wie DNA-Chips werden uns nicht nur sagen, dass etwas nicht stimmt, sondern auch was es ist und was wir dagegen tun können.

Sammelgeschwindigkeit

Mit einem von zwei Männern und einer von drei Frauen in den Vereinigten Staaten, die wahrscheinlich irgendwann in ihrem Leben an Krebs erkranken – und laut der American Cancer Society werden allein in diesem Jahr etwa 560.000 Amerikaner an der Krankheit sterben – Fortschritte können nicht schnell genug kommen. Bis zu 500 Forschungslabore in Wissenschaft und Industrie verwenden bereits DNA-Chips, um umfassende neue genetische Bilder verschiedener Krebsarten zu entwickeln. 1999 stellte das National Cancer Institute allein 24 US-amerikanischen akademischen Krebsinstituten 4,1 Millionen US-Dollar zur Verfügung, um Microarray-Zentren einzurichten oder zu modernisieren. Inzwischen greifen die Pharma- und Biotech-Industrien auf Informationen aus DNA-Chips zurück, um neue und bessere diagnostische Tests zu entwickeln und effektiver zu machen Krebsmedikamente mit weniger Nebenwirkungen. Tatsächlich verwenden alle großen Pharmaunternehmen und mindestens ein Dutzend Biotech-Firmen bereits DNA-Chips zur Bekämpfung von Krebs.

Gleichzeitig erkennen große Fertigungsunternehmen wie Agilent Technologies, Corning und Motorola das Potenzial von DNA-Chips. Alle drei haben sich mit akademischen Forschungszentren zusammengetan, um DNA-Chips zu entwickeln, die Gene im Zusammenhang mit bestimmten Krebsarten analysieren. Und obwohl DNA-Chips derzeit viel zu teuer sind, um mit bestehenden Diagnosetechnologien zu konkurrieren, könnten die Beteiligung dieser Hersteller und ihrer Produktionsstätten die Preise für einen Chip auf bis zu 10 US-Dollar senken, sobald die Großserienproduktion anläuft.

Um den Kampf gegen den Krebs zu gewinnen, sind natürlich erhebliche Anstrengungen und Jahre der Weiterentwicklung erforderlich, damit DNA-Chips helfen können. Zum einen erzeugen DNA-Chips Tonnen von Daten, und Forscher müssen ihre Rechenkapazitäten verbessern und Datenstandards festlegen, um alles zu verstehen ( sehen Gen Babel , TR April 2001 ). Und alle neuen Medikamente oder Diagnosegeräte müssen sich in klinischen Studien beweisen. Aber die ersten Früchte der Bemühungen, DNA-Chips auf Krebs anzuwenden – neue Diagnosewerkzeuge – könnten bereits Ende nächsten Jahres Leben retten. Die ersten Krebsmedikamente, die mit DNA-Chips entwickelt wurden, werden ungefähr zur gleichen Zeit am Menschen getestet, Dutzende weitere sollen folgen. Mit all diesen neuen Instrumenten, die zur Verfügung stehen, können die derzeit nicht behandelbaren Krebsarten eines Tages keine Todesurteile mehr bedeuten.

Profile in Krebs

Der erste Schritt zu dieser großen Vision besteht darin, ein Profil der Gene zu erstellen, die aktiviert oder abgeschaltet werden, wenn eine normale Zelle krebsartig wird. Während die meisten Gene in einer bestimmten Zelle zu einem bestimmten Zeitpunkt ruhig sind, sind diejenigen, die aktiv oder exprimiert sind, sagen viel über die Gesundheit dieser Zelle aus. Und obwohl viele von uns dazu neigen, Krankheiten als durch bestimmte Gene verursacht zu denken – sagen wir das Gen für die Huntington-Krankheit oder Mukoviszidose – beinhalten die meisten Krankheiten tatsächlich komplizierte Interaktionen zwischen einer großen Anzahl verschiedener Gene. Doch so wie sich die Fingerabdrücke eines Menschen von praktisch allen anderen nur durch wenige Unterschiede unterscheiden können, könnte eine Art genetischer Fingerabdruck, der vielleicht hundert aktive Gene oder noch weniger umfasst, Zellen unterscheiden, die selbst die allerersten Anzeichen von Krebs zeigen.

Das Schöne daran, eine Technologie wie DNA-Chips zu verwenden, um diese Fingerabdrücke zu finden, sagt Klausner, besteht darin, dass wir nicht durch vorgefasstes Wissen oder Meinungen eingeschränkt sind. Mit anderen Worten, Krebsforscher müssen ihre Experimente nicht mehr verzerren, indem sie einzeln die Gene untersuchen, von denen sie vermuten, dass sie an einer bestimmten Krebserkrankung beteiligt sind. Anstatt sich auf ein Gen zu konzentrieren, erklärt Louis Staudt, Forscher des National Cancer Institute, können wir mit Microarrays das gesamte Genom betrachten und uns von der Krebszelle sagen lassen, was die wichtigen Gene sind.

Das Flaggschiff in den Bemühungen des National Cancer Institute, die Validität des DNA-Chip-Ansatzes nachzuweisen, ist das sogenannte Lymphoma/Leukemia Molecular Profiling Project, das von Staudt geleitet wird. Die Studie untersucht das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom, eine relativ häufige Krebserkrankung der weißen Blutkörperchen, von der jedes Jahr mehr als 15.000 Menschen in den USA betroffen sind. Wenn Onkologen diesen Patienten eine Standard-Chemotherapie geben, sprechen etwa 40 Prozent schnell an. Ihr Krebs schmilzt dahin, und die meisten sind fünf Jahre nach der Diagnose noch am Leben. Aber von den anderen 60 Prozent haben die meisten nicht so viel Glück. Der Krebs kann kurzzeitig in Remission gehen, aber wenn er zurückkehrt, kommt er mit aller Macht zurück. Einige Patienten profitieren zu diesem Zeitpunkt von Bestrahlungen und Knochenmarktransplantationen, aber für die meisten ist es bereits zu spät, um die Ausbreitung der Krankheit zu stoppen. Es ist klar, dass die beiden Gruppen etwas unterschiedlich sind, aber unter dem Mikroskop eines Pathologen sehen ihre Krebszellen identisch aus.

Die überraschende Antwort ist, dass diese Patienten unterschiedlich auf die Behandlung ansprechen, weil sie tatsächlich an ganz anderen Lymphomen leiden. Mit einem sogenannten Lymphochip, einem maßgeschneiderten Affymetrix-DNA-Chip, entdeckten Staudt und eine Gruppe in Stanford unter der Leitung des Genetikers David Botstein charakteristische genetische Unterschiede zwischen den Krebsarten bei Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom, die starben und denen, die überlebten. Ich war überwältigt von dem, was wir gefunden haben, sagt Botstein. Tatsächlich untersuchten sie zwei verschiedene Krankheiten. Bemerkenswert, sagt Staudt. Wir haben etwas in dieser Krankheit gefunden, das in all den Jahren, in denen Pathologen sie untersucht haben, übersehen wurde.

Ähnliche Projekte sind derzeit im Gange, um verschiedene Krebsarten zu profilieren, von verschiedenen Melanomen bis hin zu Dickdarmkrebs. Die meisten anderen Krebsarten zeigen ähnliche Bilder wie Lymphome: Einige Patienten werden besser und andere nicht, aber vorherzusagen, wer auf Therapien ansprechen wird, ist unmöglich. Wenn es eine Möglichkeit gäbe, die Patienten zu identifizieren, die auf eine Standard-Chemotherapie nicht ansprechen, könnten Ärzte sofort alternative Behandlungen anwenden – und Leben retten. Tatsächlich sagt Pat Brown, ein Genetiker an der Stanford University School of Medicine, der an der Erfindung einer der beiden wichtigsten Arten von DNA-Chips mitgewirkt hat: Die gleiche Geschichte kommt für eine Reihe von Krebsarten ans Licht, die wir betrachten – Krebse mit unterschiedlichen klinischen Ergebnissen haben unterschiedliche molekulare Subtypen . Und die genaue Kenntnis der Krebsunterart, von der ein Patient betroffen ist, könnte Ärzten helfen, von Anfang an die richtigen Behandlungen auszuwählen.

Perfektionierungserkennung

Sobald Forscher die Fingerabdrücke verschiedener Krebsarten kennen, können sie maßgeschneiderte DNA-Chips herstellen, mit denen Ärzte Patienten mit bisher unerreichter Genauigkeit diagnostizieren können. Staudt: Die Lehrbücher der Krebsdiagnostik werden in den nächsten drei bis vier Jahren neu geschrieben. [DNA-Chip-basierte Diagnostik] wird sehr bald zur Routinetechnik.

Aber die Fähigkeit, subtile genetische Veränderungen zu lesen, könnte es Ärzten ermöglichen, mehr zu tun, als die genaue Identität eines Krebses zu lokalisieren; es könnte ihnen auch helfen, frühe Warnzeichen zu lesen, die darauf hinweisen, dass normale Zellen im Begriff sind, krebsartig zu werden – lange bevor solche Veränderungen für einen Pathologen offensichtlich sind. Das hofft jedenfalls Melvyn Tockman, der Krebsgenetiker der University of South Florida. Er und seine Kollegen arbeiten an einer Früherkennungsmethode für Lungenkrebs – eine Methode, die John Leventhals Narbe zu einem Relikt aus dem medizinischen Mittelalter machen könnte.

Die Forscher entnehmen Ex-Rauchern Sputumproben und analysieren mit DNA-Chips, welche Gene in den Lungenzellen aktiv sind. Durch den Vergleich des genetischen Profils dieser geschädigten Zellen mit Profilen von gesunden und krebsartigen Lungenzellen hofft Tockman, den Fingerabdruck zu finden, der darauf hinweist, dass sich Krebs gerade bildet. Künftig könnte ein Patient mit Lungenkrebsrisiko bei jeder regelmäßigen Untersuchung einen einfachen DNA-Chip-basierten Test auf diesen genetischen Fingerabdruck machen.

Das ist ein paar Jahre in der Zukunft, aber die erste Auszahlung von DNA-Chips bei der Erkennung von Krebs könnte noch früher erfolgen. Forscher verwenden die Chips bereits, um verräterische Proteine ​​zu identifizieren, die mit herkömmlichen Krebs-Screening-Tools entdeckt werden können. Wenn ein Krebs einhundert einzigartig exprimierte Gene hat, erklärt Mohan Iyer, der Vizepräsident für Geschäftsentwicklung bei diaDexus in Santa Clara, Kalifornien, ist der Home-Run-Hit, eines [der Proteine, für die diese Gene kodieren] zu finden, die in a . verwendet werden können einfacher Bluttest, um Personen auf Krebs zu untersuchen. Wenn sich herausstellte, dass ein Protein nur bei einer bestimmten Krebsart vorkommt, so Iyer, könnten Standard-Krankenhausgeräte es leicht in einer Blutprobe nachweisen.

Mit DNA-Chip-Tools, die jetzt helfen, Proteine ​​zu identifizieren, die mit Brust-, Lungen-, Dickdarm- und Eierstockkrebs in Verbindung stehen, um nur einige zu nennen, entwickeln Incyte Genomics, Corning und eine Handvoll anderer Unternehmen neue proteinbasierte Screening-Methoden zur Diagnose dieser Krankheiten . Diese neuen Tests sollten in den nächsten zwei Jahren oder so beginnen, diagnostische Labors zu erreichen.

Heilmittel, schnell

Aber eine bessere Diagnostik wird erst dann einen wirklichen Unterschied machen, wenn sie mit wirksameren Behandlungen kombiniert wird, Behandlungen, die auf die Bekämpfung bestimmter Krebsarten abgestimmt sind. Selbst wenn man 50 verschiedene Lymphome unterscheiden kann, sagt der Pathologe der Yale University School of Medicine Michael Kashgarian, was macht es dann aus, ob es sich um Typ A oder Typ Z handelt, wenn die Therapie gleich ist?

In diesem Bereich der Entdeckung von Krebsmedikamenten spielen auch DNA-Chips eine Schlüsselrolle. So wie die schnelle Analyse einer Vielzahl von Genen hilft, Krebs für eine bessere Diagnostik zu profilieren, liefert sie auch wertvolle Hinweise, wie man Krebszellen angreifen kann.

Forscher haben lange geglaubt, dass die Entwicklung neuer Therapien damit beginnen würde, krebsassoziierte Gene zu finden, aber die letzten zwei Jahrzehnte waren voller Enttäuschungen. Stephen Friend, einst Onkologie-Forscher am Whitehead Institute for Biomedical Research in Cambridge, MA, und jetzt Chief Executive Officer von Rosetta Inpharmatics in Seattle, macht den so genannten My-Favorite-Gen-Ansatz verantwortlich. Biomedizinische Forscher verbrachten Jahre damit, ein mit einer bestimmten Krebserkrankung assoziiertes Gen aufzuspüren, und gingen dann davon aus, dass dieses Gen oder das Protein, für das es kodiert, ein hervorragendes Ziel für neue Medikamente darstellen würde. Aber, sagt Friend, die Chancen standen in 999 von 1.000 Fällen, dass Sie falsch liegen würden. Nur sehr wenige Gene wirken allein und in so einfachen und direkten Beziehungen mit dem Körper, um Krankheiten zu verursachen. Gott, waren wir dumm! er sagt.

Heute ist Friend davon überzeugt, dass Technologien wie DNA-Chips, mit denen Forscher alle an einer Krankheit beteiligten Gene finden können, der richtige Weg sind. (Rosetta spielt eine Rolle bei dieser Forschung, indem sie Software und andere Dienste zum Lesen von Mikroarrays verkauft.) DNA-Chips können nicht nur dabei helfen, alle potenziellen Wirkstoffziele für einen bestimmten Tumortyp zu identifizieren, sie können auch dazu beitragen, die Gene auszuschließen, die aktiv sind gesundes Gewebe. Auf diese Weise können Arzneimittelhersteller präzise zielgerichtete Behandlungen entwickeln, die Krebszellen abtöten, ohne andere Körperteile zu schädigen. Medikamente, so Friend, werden zu einem Zehntel der Kosten und in einem Drittel der Zeit entwickelt, indem sie die zielgerichtete Wirkung verbessern und sicherstellen, dass die Verbindungen hergestellt werden Nehmen Sie keine unerwünschten Nebenwirkungen auf.

Eos Biotechnology, ein Unternehmen aus South San Francisco, das mit DNA-Chips seines Partners Affymetrix neue Krebstherapien entwickelt, setzt darauf, dass er Recht hat. In den Labors des Unternehmens hält David Mack, Vizepräsident der Genomforschung, einen dieser Chips hoch, der praktisch alle menschlichen Gene enthält. Die Fähigkeit, heute das menschliche Genom auf einem Chip zu generieren, sei unglaublich, sagt er. Eos verwendet die Chips als Plattform, um die genetische Aktivität in normalen menschlichen Zellen und beispielsweise einer Brustkrebszelle zu vergleichen. Computer können dann die Gene aussortieren, die nur in der erkrankten Zelle aktiv sind. Außerdem können sie genau die Gene auswählen, die die besten Angriffspunkte für Medikamente darstellen.

Nach dem traditionellen Paradigma der Arzneimittelentwicklung stolpern Forscher, sobald sie eine Reihe potenzieller Ziele identifiziert haben, in Tier- und Humanstudien mit fundierten Vermutungen darüber, welche potenziellen Arzneimittel gegen ein bestimmtes Ziel wirksam sein könnten und welche dieser Arzneimittelkandidaten könnten toxische Nebenwirkungen haben. Sehr oft werden die Probleme eines Kandidaten erst viel später im Prozess sichtbar - mit einem enormen Zeit- und Kostenaufwand.

Im Gegensatz dazu verwendet Eos weiterhin Microarrays und andere hochvolumige genomische Techniken, um die Medikamente zu testen, um besser vorhersagen zu können, welche die wirksamsten und am wenigsten toxisch sind, bevor die teureren Tests überhaupt beginnen. Laut Mack sehen wir datengesteuerte Wissenschaft jetzt, was nicht das bisherige Paradigma war. Auch dank der Verwendung von DNA-Chips plant das Unternehmen, im kommenden Jahr mit der klinischen Erprobung seines ersten Medikaments zu beginnen, das die Fähigkeit eines Tumors angreift, seine eigene lebenserhaltende Blutversorgung zu erzeugen - mit mehr als einem Dutzend anderer Krebsmedikamente, die voraussichtlich bald folgen werden. Das Versprechen dieser Technologien, Patienten zu beeinflussen, ist endlich da, sagt er.

Obwohl DNA-Chips erst seit etwa fünf Jahren auf dem Markt sind, haben sie bereits dazu beigetragen, eine Reihe neuer Medikamente in die Pipelines von Pharmaunternehmen zu bringen und viele potenzielle neue Angriffspunkte für Medikamente und Quellen für eine frühere Diagnose zu identifizieren. Mit diesen Fortschritten ist es Es ist wahrscheinlich, dass die Krebstherapie in den nächsten zehn Jahren sowohl komplexer als auch wirksamer wird. Schließlich wird der Krebs-Fingerabdruck jedes Patienten mit genau dem richtigen Medikamentencocktail oder einer Kombination von Therapien erfüllt. Ärzte werden neue Werkzeuge haben, um Krebs viel früher zu diagnostizieren und zu behandeln – wenn die Heilungschancen viel besser sind – und den Fortschritt eines Patienten zu überwachen, um sicherzustellen, dass Tumore keine Resistenz gegen die Behandlung entwickeln.

Es kann mehr als ein Jahrzehnt dauern, bis solche Praktiken zur Norm werden, aber wenn sie es tun, werden sie für Menschen wie John Leventhal alles verändern erhielt die Nachricht von dem Krebs, der ihn schließlich tötete - eine Tatsache, die Leventhals Entsetzen verschlimmerte, als er erfuhr, dass er möglicherweise Krebs hatte. Aber sollten seine Kinder jemals in die gleiche Lage geraten, haben sie vielleicht nicht annähernd so viel zu befürchten.

verbergen