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Ein zweigleisiger Angriff auf Krebs
Letztes Jahr war eine Premiere für technisch hergestellte Antikörper – die Europäische Kommission hat ein neues Krebsmedikament namens Removab (Catamaxomab) zugelassen, ein Antikörper, der speziell entwickelt wurde, um sowohl Krebszellen als auch Immunzellen so zu fassen, dass die Immunzelle die Krebszelle abtöten kann. (Das Medikament wird derzeit für die Zulassung durch die US-amerikanische Food and Drug Administration getestet.)
Doppelte Aktion: Forscher von Merrimack Pharmaceuticals haben einen Antikörper entwickelt, der an zwei Rezeptoren auf der Oberfläche von Krebszellen bindet.
Jetzt befinden sich eine Handvoll ähnlich komplexer Moleküle in klinischen Studien, die wegen ihrer Fähigkeit, zwei Dinge gleichzeitig angreifen zu können, als bispezifische Antikörper bezeichnet werden. Die beiden Arme dieser Antikörper arbeiten auf unterschiedliche Weise zusammen, um Krebs oder andere Krankheiten zu behandeln, indem sie zwei Arten von Zellen zusammenbringen, wie bei Removab, indem sie auf zwei verschiedene Arten von Rezeptoren auf der Oberfläche einer Zelle abzielen oder sogar einen Arm verwenden, um Abgabe von Medikamenten an bestimmte Zellen, die von der anderen anvisiert werden.
Wissenschaftler sagen, dass der Zwei-Fronten-Angriff bestehende Krebstherapeutika wirksamer machen und zur Bekämpfung von Arzneimittelresistenzen beitragen kann, ein Problem für einige gezielte Krebstherapien. Wenn Sie zwei Behandlungen in ein Molekül packen können, haben Sie ein potenziell aktiveres Medikament und können es schneller zur FDA bringen, sagt Carlos Barbas , Vorsitzender des Skaggs Institute for Chemical Biology am Scripps Research Institute in La Jolla, CA .
Während das Konzept der bispezifischen Antikörper seit Jahrzehnten existiert, hat der Ansatz erst vor kurzem klinische Erfolge gezeigt. Das Feld wurde durch neue Wege bei der Entwicklung und Herstellung von Antikörpern vorangetrieben, die sich die Fortschritte im Protein-Engineering sowie den Erfolg von Single-Target-Antikörpern wie Herceptin, die bereits auf dem Markt sind, zunutze machen. Die europäische Zulassung des Trion-Antikörpers beweist, dass diese Technologie funktioniert, sagte Tariq Ghayur, Senior Principal Scientist bei Abbott Laboratories , in Worcester, MA, in a Konferenz in Boston, organisiert vom Massachusetts Biotechnology Council am Mittwoch. Ich denke, in den nächsten Jahren werden wir in diesem Bereich viele Fortschritte sehen.
Herceptin, ein Antikörper zur Behandlung einiger Arten von Brustkrebs und anderer Krebsarten, ist eines der ersten erfolgreichen Beispiele für eine gezielte Krebsbehandlung. Wird hauptsächlich an Frauen verabreicht, deren Krebserkrankungen einen Rezeptor namens HER2 überexprimieren, der Antikörper bindet an den Rezeptor und ermutigt das Immunsystem, die Zelle anzugreifen.
Neuere bispezifische Antikörper zielen ebenfalls auf HER2 ab, jedoch auf andere Weise. Merrimack Pharmaceuticals, ein Startup in Cambridge, MA, hat einen Kandidaten für einen bispezifischen Antikörper namens MM-111 entwickelt. Ein Arm bindet an den HER2-Rezeptor und der andere an einen verwandten Rezeptor namens HERB3. Die Bindung beider verhindert, dass die beiden Rezeptoren zusammenkommen und einen für das Überleben der Zellen wichtigen Signalweg aktivieren. Das Medikament befindet sich derzeit in klinischen Studien im Frühstadium für Krebserkrankungen, die HER2 überexprimieren.
Eines der Probleme bei Herceptin besteht darin, dass Tumore Resistenzen gegen das Medikament entwickeln können, ein Problem, das bispezifische Antikörper vermeiden können. Krebserkrankungen entgehen oft gezielten Behandlungen, indem sie das Ziel entweder herunterregulieren oder es mutieren, sagt Barbas. Die Chance, einem Medikament zu entkommen, das Krebs an mehreren Stellen treffen kann, ist viel geringer, da der Krebs nicht zwei Rezeptoren gleichzeitig mutieren kann.
Obwohl MM-111 das gleiche Ziel wie Herceptin hat, wirkt es anders, da HER2 nur als Marker für Krebszellen und nicht als Ziel für arzneimittelinduzierte Aktivität verwendet wird. Ulrik Nielsen , Chief Scientific Officer bei Merrimack, sagt, dass M-111 zusammen mit Herceptin verabreicht werden könnte, da der Antikörper über verschiedene Mechanismen funktioniert. Tatsächlich, sagt er, könnte es sich als wirksam erweisen, Krebszellen abzutöten, die gegen Herceptin resistent geworden sind.
Ein anderer bispezifischer Antikörper, der sich derzeit bei Pfizer in der klinischen Prüfung befindet, verfolgt einen ähnlichen Ansatz. Es bindet an zwei Moleküle, die das Wachstum der Blutgefäße fördern, die Tumore ernähren: VEGF, ein Protein, das von dem beliebten Medikament Avastin gezielt wird, und ANG-2. Wenn der Tumor eine Resistenz gegen einen entwickelt, kann das Medikament immer noch auf den anderen abzielen.
Auch die Kombination der Wirkung zweier Antikörper könnte sich für Pharmaunternehmen und Patienten als deutlich günstiger erweisen. Das Testen von zwei experimentellen Medikamenten getrennt und dann in Kombination ist unerschwinglich. Und die bereits auf dem Markt befindlichen Medikamente sind extrem teuer. Kombinationen monofunktioneller Medikamente werden unerschwinglich sein – die Behandlung mit Herceptin und Avastin kann bis zu 200.000 US-Dollar kosten, sagt Barbas, dessen Forschung zur Entwicklung des Pfizer-Antikörpers führte, der sich jetzt in der klinischen Prüfung befindet. Wir müssen sie in ein einziges Proteinpaket packen, das zum Preis eines einzigen Antikörpers hergestellt und an Patienten geliefert werden kann.