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Gentherapie bekämpft erbliche Blutkrankheiten
In der erfolgreichsten Demonstration des Potenzials der Gentherapie zur Behandlung komplexer Erbkrankheiten wurde der Ansatz zur Behandlung einer Blutkrankheit namens Thalassämie verwendet, die weltweit bei Tausenden von Menschen auftritt.
Die Gentherapie hat in den letzten zehn Jahren einige gut publizierte Höhen und Tiefen durchgemacht, aber die letzten Jahre haben bewiesen, dass sie eine praktikable – und wirkungsvolle – Option zur Behandlung genetischer Erkrankungen ist. Die erfolgreichsten Versuche befassten sich jedoch bis vor kurzem mit schwerwiegenden Erkrankungen, die auch relativ selten sind.
Thalassämie ist eine genetisch bedingte Erkrankung, bei der der Körper nicht genügend Hämoglobin produziert, das eisenhaltige Protein in den roten Blutkörperchen, das für den Transport von Sauerstoff durch den Körper verantwortlich ist. In den schwerwiegendsten Fällen benötigen Menschen Knochenmarktransplantationen (wenn eine Übereinstimmung gefunden werden kann) oder häufige Bluttransfusionen, um am Leben zu bleiben. Vor drei Jahren haben Forscher in Paris einen 18-jährigen Patienten mit einer schwereren Form der Krankheit mit Gentherapie behandelt. Jetzt in der Forschung, die gestern in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Natur, Das Team berichtet, dass dieser Patient seit 21 Monaten relativ gesund und transfusionsfrei geblieben ist.
Die Gentherapie basiert auf der Theorie, dass eine genetische Störung behandelt werden kann, indem das Gen, das die Krankheit verursacht, durch eine korrigierte Version ersetzt wird. Für die aktuelle Studie entfernten Wissenschaftler Knochenmarkstammzellen von einem Patienten mit einer Form von Thalassämie namens Beta-Thalassämie, kultivierten die Zellen und verwendeten ein Lentivirus, um eine gesunde, funktionierende Version des Gens einzufügen. (Lentiviren sind wie HIV ein Subtyp von Retroviren, der sich gut für die Gentherapie eignet – sie können sich in das Genom von sich teilenden und sich nicht teilenden Zellen einfügen und so viele kultivierte Zellen wie möglich korrigieren.)
Die Forscher, angeführt von Philippe Leboulch , ein Genetiker am Brigham and Women's Hospital in Boston, verabreichte dem Patienten dann eine Chemotherapiedosis, um seine ursprüngliche Population von Knochenmarkstammzellen abzutöten, und injizierte die korrigierten Stammzellen wieder hinein. Die überarbeiteten Stammzellen des Patienten besiedelten sein Knochenmark wieder, und die überarbeitete Versionen machen inzwischen etwa 10 bis 15 Prozent aus. Der Globinspiegel (der sauerstoffhaltige Teil des Hämoglobins) beträgt etwa zwei Drittel des normalen Wertes – mit anderen Worten, der Patient ist leicht anämisch – aber sein Zustand ist nicht lebensbedrohlich.
Wir sind drei Jahre nach der Behandlung, und seit 21 Monaten hat er keine Transfusionen bekommen, sagt Leboulch.
Das Konzept der Gentherapie hat in den letzten Jahrzehnten große Erwartungen geweckt, aber die öffentliche Begeisterung wurde durch einige weit verbreitete Misserfolge gedämpft. Einer der ersten Versuche am Menschen im Jahr 1999 führte zum Tod eines Teenagers und veranlasste eine schnelle Evaluierung der zugrunde liegenden Technologie. In einer anderen Studie entwickelten vier der zehn Kinder, die mit einer Gentherapie wegen schwerer kombinierter Immunschwächekrankheit (SCID oder Bubble-Boy-Syndrom) behandelt wurden, Leukämie; Wie sich herausstellte, wurde das korrigierte Gen zu nah an einem krebserregenden Gen eingefügt, das es aktivierte.
Die Geschichte der Gentherapie ist eine verzerrte Geschichte und wurde teilweise durch das Feld und die Tendenz, zu schnell zu viel zu erwarten, geprägt, sagt Theodore Friedmann , Professor für Pädiatrie an der University of California, San Diego, und ehemaliger Präsident der American Society of Gene Therapy.
Aber trotz Rückschlägen und vielleicht gerade deswegen haben sich die Forscher behutsam, aber stetig vorwärts bewegt und bewiesen, dass die Gentherapie eine praktikable Methode zur Behandlung von Krankheiten ist. Neben anderen, erfolgreicheren SCID-Gentherapie-Behandlungen zeigten Wissenschaftler im vergangenen Jahr, dass die Technik auch zur Behandlung einer seltenen, aber tödlichen Hirnerkrankung eingesetzt werden könnte. Die neue Forschung läutet eine Bewegung in Richtung des Einsatzes der Gentherapie für häufigere genetische Erkrankungen ein. Es ist eine sehr gute Arbeit, und sie ist wichtig, weil sie die Technologie auf eine weiter verbreitete und weltweite Krankheit ausdehnt – ich bin sehr beeindruckt davon, sagt Friedmann.
Die Ergebnisse sind sehr ermutigend für das Feld, sagt Derek Personen , ein experimenteller Hämatologe am St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis, Tennessee, der auf eine ähnliche Therapie hinarbeitet und plant, mit Leboulch an einer bevorstehenden Studie zusammenzuarbeiten. Die Ergebnisse seien das Ergebnis von fast drei Jahrzehnten Arbeit mehrerer Labore auf der ganzen Welt – aber sie seien erst der Anfang. Er weist darauf hin, dass der Patient von Leboulch bereits eine funktionelle Hämoglobinproduktion hatte. Nicht genug, um ohne Transfusionen zu überleben, aber genug, um ihn durch die zusätzliche Aktivität des eingefügten Gens auf ein überschaubares Niveau zu bringen. Wenn man bei Null anfangen würde, wo die schwersten Thalassämiepatienten sind, wäre es viel schwieriger, sagt er.
Leboulch und seine Mitarbeiter werden ihren ersten Patienten genau beobachten, um sicherzustellen, dass er gesund und stabil bleibt. Sie bleiben vorsichtig, da der Vektor, den sie zum Einfügen der überarbeiteten DNA verwendeten, anscheinend auch eine erhöhte Produktion eines Proteins verursacht hat, das mit gutartigen Tumoren in Verbindung gebracht wird. Sie arbeiten mit einem Unternehmen aus Cambridge, Massachusetts, zusammen, Bluebird Bio , und wenn ihr erster Patient stabil bleibt, werden sie Anfang nächsten Jahres einen zweiten Patienten mit der Therapie beginnen, mit dem Ziel, die Studie im Jahr 2012 auf 10 Patienten auszuweiten. Und weil die Sichelzellenanämie so eng verwandt ist, hofft Leboulch darauf den gleichen modifizierten genetischen Vektor bei Patienten mit Sichelzellenanämie, ebenfalls ab 2012.
Dies eröffne Wege, um Erbkrankheiten dauerhaft mit einem Schlag behandeln zu können, sagt Leboulch. Und wir können daraus auch lernen, wie man ähnliche Ansätze auf nicht erbliche Krankheiten wie Krebs anwenden kann. Es eröffnet viele Möglichkeiten.