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Gentherapie zur Behandlung von Depressionen
Jahrzehntelang haben Medikamente gegen Depressionen ziemlich gleich gewirkt – indem sie den Serotoninspiegel und andere chemische Botenstoffe im Gehirn manipulieren. Neue Medikamente haben gegenüber den alten nur bescheidene Veränderungen gebracht.
Jetzt ein Forscherteam unter der Leitung von Michael Kaplitt , ein außerordentlicher Professor am Weill Cornell Medical College, hat einen anderen Weg zur Bekämpfung von Depressionen vorgeschlagen: durch Gentherapie, um die Spiegel eines Proteins namens p11 in einem Bereich des Gehirns namens Nucleus accumbens zu erhöhen.
Wir glauben, dass der Mangel dieses Gens in diesem Bereich des Gehirns eine der zugrunde liegenden Ursachen von Depressionen sein kann und dass eine Behandlung dazu beitragen könnte, die Symptome zu verbessern, sagt Kaplitt.
Das für normale p11-Spiegel verantwortliche Gen wurde zuvor mit klinischer Depression in Verbindung gebracht. Kaplitts neue Studie, erschienen in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift Wissenschaft Translationale Medizin , zeigen, dass die Veränderung der Spiegel dieses Proteins im Nucleus accumbens durch Gentherapie die Symptome einer Depression bei Mäusen lindern kann. Ein zweites Experiment, das in derselben Veröffentlichung beschrieben wird, zeigt, dass Menschen, bei denen eine Depression diagnostiziert wurde, einen niedrigeren Proteinspiegel in diesem Teil des Gehirns aufweisen.
Etwa 2 bis 3 Prozent der Männer und 6 bis 7 Prozent der Frauen leiden an schweren Depressionen. Bei etwa 40 Prozent dieser Menschen lösen die aktuellen Medikamente ihre Symptome nicht vollständig, so Schahram Akbarian , Psychiater und molekularer Neurowissenschaftler an der Medical School der University of Massachusetts. Akbarian war an der neuen Forschung nicht beteiligt. Die meisten Medikamente gegen Depressionen basieren auf Ideen, die heute 50 bis 60 Jahre alt sind, sagt er, und das Feld brauche dringend neue Ziele für die Medikamentenentwicklung.
Dutzende von Genen wurden in Tiermodellen mit Depressionen in Verbindung gebracht, und schwere Depressionen bei Menschen treten in Familien auf, was auf eine genetische Komponente sowie eine umweltbedingte Komponente hindeutet. Frühere Studien haben eine Dysfunktion von Genen identifiziert, die an der Serotonin-Signalübertragung beteiligt sind, wie z. B. p11, als einer der Schuldigen an Depressionen.
Kaplitt und sein Team konzentrierten ihre Forschung auf den Nucleus accumbens, der an der Wahrnehmung von Zufriedenheit, Belohnung und Freude beteiligt ist. Es gebe zunehmend Hinweise darauf, dass dieser Bereich bei Patienten mit Depressionen dysfunktional sei.
Die Forscher fanden heraus, dass, wenn sie die p11-Funktion in ihrem Nucleus accumbens bei normalen Mäusen blockierten, die Mäuse Anzeichen von Depression zeigten. Sie tranken weniger Zuckerwasser als ihre gesunden Artgenossen und kämpften weniger, wenn sie am Schwanz gehalten wurden, zwei Standardtests für Depressionen bei Mäusen. Dies trägt zu früheren Beweisen bei, die darauf hindeuten, dass p11 in diesem Gehirnbereich eine entscheidende Rolle bei Depressionen spielt. (Depressive Mäuse scheinen weniger Freude an diesem Mäusebonbon zu haben und geben den Kampf schnell auf, wenn sie gemäß dem Standardforschungsprotokoll am Schwanz gehalten werden.)
Die Forscher nahmen dann Mäuse, die gezüchtet wurden, um kein p11 zu produzieren, und verwendeten eine Gentherapie, um die p11-Funktion ausschließlich im Nucleus accumbens wiederherzustellen. Wie die Forscher vorhersagten, zeigten diese Mäuse kein depressives Verhalten mehr.
Um die Rolle von p11 bei menschlichen Depressionen zu beurteilen, untersuchten Kaplitts Mitarbeiter am Southwestern Medical Center der University of Texas Gehirngewebe von menschlichen Kadavern, von denen bei der Hälfte zu Lebzeiten Depressionen diagnostiziert worden waren und bei denen dies nicht der Fall war. Diejenigen, die depressiv waren, zeigten signifikant niedrigere p11-Werte in ihrem Nucleus accumbens als die gesunden Kontrollen. Dies deutet darauf hin, dass Depressionen beim Menschen zumindest teilweise durch einen Mangel an p11 in diesem Teil des Gehirns gekennzeichnet sind, sagt Kaplitt, der auch Neurochirurg am New York-Presbyterian Hospital und am Weill Cornell Medical Center ist.
Die Forscher führen jetzt Primatenstudien durch, bei denen p11 in den Nucleus accumbens von Versuchstieren injiziert wird, um die Sicherheit und Durchführbarkeit einer p11-Behandlung von Depressionen bei Menschen besser zu verstehen, sagt er.
Obwohl die Forschung noch vorläufig ist, glaubt Kaplitt, dass der beste Weg, um den p11-Spiegel im menschlichen Gehirn zu verändern, eine Gentherapie sein wird, die direkt in das Gehirn von depressiven Patienten injiziert wird. Kaplitt und sein Kollege und Co-Autor Brian Alexander besitzen ein Patent zur p11-Gentherapie zur Behandlung von Verhaltensstörungen. Kaplitt gründete und ist auch bezahlter Berater für das in New Jersey ansässige Unternehmen Neurologix, das die geistigen Eigentumsrechte an der Behandlungstechnik lizenziert hat.
Obwohl die Gentherapie bei Depressionen riskanter und invasiver erscheinen mag als Medikamente, hat sich die Technologie in einigen Fällen als relativ sicher erwiesen. Ähnliche gentherapeutische Behandlungen werden derzeit in klinischen Studien im Spätstadium getestet, bei denen Gene in das Gehirn von Parkinson-Patienten injiziert werden. Eine Änderung der Therapie zur Abgabe des p11-Gens wäre kein großer Aufwand, sagt Kaplitt. Und Forscher experimentieren bereits mit anderen invasiven Behandlungsmethoden für Depressionen, wie der Tiefenhirnstimulation, bei der eine Elektrode chirurgisch in den Nucleus accumbens implantiert wird, um schwere Depressionen bei Menschen zu behandeln, die nicht auf Medikamente ansprechen.
Die Forscher sind sich nicht einig, ob die Gentherapie, die noch weitgehend experimentell ist und in früheren klinischen Tests mit Krebs in Verbindung gebracht wurde, der beste Weg ist, um auf die p11-Gene abzuzielen. Akbarian sagt, er würde lieber sehen, dass Unternehmen ihre bestehenden Verbindungen nach solchen suchen, die auf p11 wirken, und nicht Gentherapien ausprobieren, die ihre eigenen Risiken mit sich bringen. Ich weiß nicht, warum sie sich so sehr auf die Gentherapie konzentriert haben, sagt er. Es gibt per se keinen Grund zu sagen, dass dies ein praktikables Wirkstoffziel ist oder nicht. Obwohl Gentherapien bei verheerenden und oft tödlichen neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson nützlich sind, sagt Akbarian, sind sie das Risiko einer Depression möglicherweise nicht wert. Gleich zur Gentherapie zu gehen, sei ein bisschen mühsam, sagt er.
Kaplitt sagt, dass Gentherapie-Behandlungen die Patienten Jahre früher erreichen könnten als neue Medikamente, die das Auffinden und Entwickeln kleiner Moleküle beinhalten würden, die auf p11 abzielen, die Blut-Hirn-Schranke überwinden und den p11-Spiegel im Nucleus accumbens erhöhen können, ohne die Spiegel an anderer Stelle in der Gehirn.