In Zukunft werden wir keine Genome bearbeiten – wir werden nur neue ausdrucken

Warum die Neugestaltung der bescheidenen Hefe die nächste industrielle Revolution auslösen könnte. Durch

• Bryan Walsh Archivseite

16. Februar 2018

Medizinische Fakultät der NYU

Spätestens seit die durstigen Sumerer vor Tausenden von Jahren mit dem Bierbrauen begannen, Homo sapiens hatte eine enge Beziehung zu Saccharomyces cerevisiae , der einzellige Pilz, besser bekannt als Bierhefe. Durch Fermentation konnten Menschen eine mikroskopisch kleine Spezies für unsere eigenen Zwecke nutzbar machen. Heutzutage produzieren Hefezellen Ethanol und Insulin und sind das Arbeitspferd der Wissenschaftslabore.

Das bedeutet nicht S. cerevisiae kann nicht weiter verbessert werden – zumindest nicht, wenn es nach Jef Boeke geht. Boeke, Direktor des Instituts für Systemgenetik an der Langone Health der New York University, leitet ein internationales Team von Hunderten, das sich der Synthese der 12,5 Millionen genetischen Buchstaben widmet, aus denen das Genom einer Hefezelle besteht.

In der Praxis bedeutet das, dass jedes Hefechromosom – es gibt 16 davon – nach und nach durch DNA ersetzt wird, die auf chemischen Synthesizern in Herdgröße hergestellt wurde. Währenddessen rationalisieren Boeke und Mitarbeiter an fast einem Dutzend Institutionen das Hefegenom und bauen Hintertüren ein, damit Forscher seine Gene nach Belieben mischen können. Am Ende wird die synthetische Hefe – genannt Sc2.0 – vollständig anpassbar sein.

In den nächsten 10 Jahren werde die Synthetische Biologie alle möglichen Verbindungen und Materialien mit Mikroorganismen herstellen, sagt Boeke. Wir hoffen, dass unsere Hefe dabei eine große Rolle spielen wird.

Stellen Sie sich das Projekt als so etwas wie das erste Automobil von Henry Ford vor – handgefertigt und vorerst einzigartig. Eines Tages könnten wir jedoch routinemäßig Genome auf Computerbildschirmen entwerfen. Anstatt die DNA eines Organismus zu konstruieren oder sogar zu bearbeiten, könnte es einfacher werden, einfach eine neue Kopie auszudrucken. Stellen Sie sich Designeralgen vor, die Treibstoff produzieren; krankheitsresistente Organe; sogar ausgestorbene Arten sind wieder auferstanden.

Jef Boeke leitet die Bemühungen, Hefe mit einem künstlichen Genom herzustellen. Medizinische Fakultät der NYU

Ich denke, dies könnte größer sein als die Weltraumrevolution oder die Computerrevolution, sagt George Church, ein Genomwissenschaftler an der Harvard Medical School.

Forscher haben zuvor die genetischen Anweisungen synthetisiert, die Viren und Bakterien steuern. Aber Hefezellen sind eukaryotisch – das heißt, sie begrenzen ihre Genome in einem Kern und bündeln sie in Chromosomen, genau wie Menschen. Ihre Genome sind auch viel größer.

Das ist ein Problem, denn die Synthese von DNA ist noch lange nicht so billig wie das Auslesen. Ein menschliches Genom kann jetzt für 1.000 US-Dollar sequenziert werden, wobei die Kosten immer noch sinken. Zum Vergleich: Um jeden DNA-Buchstaben in Hefe zu ersetzen, muss Boeke davon 1,25 Millionen Dollar kaufen. Fügen Sie Arbeit und Computerleistung hinzu, und die Gesamtkosten des Projekts, das bereits seit einem Jahrzehnt läuft, sind erheblich höher.

Zusammen mit Church ist Boeke unter anderem Leiter von GP-write, einer Organisation, die sich für internationale Forschung einsetzt, um die Kosten für Design, Engineering und Testen von Genomen in den nächsten zehn Jahren um den Faktor tausend zu senken. Wir stehen als Spezies auf diesem Planeten vor allen möglichen Herausforderungen, und die Biologie könnte einen großen Einfluss auf sie haben, sagt er. Aber nur, wenn wir die Kosten senken können.

Prost

Ein Wissenschaftler namens Ronald Davis aus Stanford schlug erstmals auf einer Konferenz im Jahr 2004 die Möglichkeit vor, das Hefegenom zu synthetisieren – obwohl Boeke den Sinn zunächst nicht sah. Warum sollte jemand das tun wollen? er erinnert sich an das Denken.

Aber Boeke kam auf die Idee, dass die Herstellung eines Hefegenoms der beste Weg sein könnte, den Organismus zu verstehen. Indem Sie jeden Teil ersetzen, erfahren Sie vielleicht, welche Gene notwendig sind und auf welche der Organismus verzichten kann. Einige Teammitglieder nennen die Idee Build to Understanding.

Es ist eine andere Herangehensweise, zu versuchen zu verstehen, wie Lebewesen funktionieren, sagt Leslie Mitchell, Postdoktorandin im Labor der NYU und einer der Hauptdesigner der synthetischen Hefe. Wir erfahren, welche Wissenslücken in einem genetischen Bottom-up-Ansatz bestehen.

Joel Bader, ein Informatiker bei Johns Hopkins, verpflichtete sich, eine Software zu entwickeln, mit der Wissenschaftler die Hefechromosomen auf einem Bildschirm sehen und die Versionen verfolgen können, wenn sie sich ändern, wie ein Google Docs für Biologie. Um die DNA herzustellen, startete Boeke 2008 an der Hopkins University einen Grundstudiengang mit dem Titel „Build a Genome“. Die Schüler lernten grundlegende Molekularbiologie, während jeder eine fortlaufende Strecke von 10.000 DNA-Buchstaben zusammenstellte, die für das synthetische Hefeprojekt verwendet wurden. Später schlossen sich mehrere Institutionen in China zusammen mit Mitarbeitern in Großbritannien, Australien und Japan zusammen, um die Arbeitslast zu teilen.

Wir weisen einzelnen Teams Chromosomen zu, wie ein Kapitel in einem Buch, und sie haben die Freiheit zu entscheiden, wie sie es tun, solange es zu 100 Prozent auf dem basiert, was wir entwerfen, sagt Patrick Cai, ein synthetischer Biologe an der Universität von Manchester und der internationale Koordinator des Hefeprojekts.

Nächste Schritte

Es dauerte acht Jahre, bis Boeke und sein Team ihr erstes vollständig künstliches Hefechromosom veröffentlichen konnten. Seitdem hat sich das Projekt beschleunigt. Im vergangenen März wurden die nächsten fünf synthetischen Hefechromosomen in einer Reihe von Artikeln beschrieben Wissenschaft , und Boeke sagt, dass alle 16 Chromosomen jetzt zu mindestens 80 Prozent fertig sind. Diese Bemühungen stellen die größte Menge an genetischem Material dar, die jemals synthetisiert und dann zusammengefügt wurde.

Es hilft, dass sich das Hefegenom als bemerkenswert widerstandsfähig gegenüber den Visionen und Überarbeitungen des Teams erwiesen hat. Die wohl größte Schlagzeile hier ist, dass man das Genom auf viele verschiedene Arten quälen kann, und die Hefe lacht nur, sagt Boeke.

George Church von der Harvard University spricht bei einem Treffen von Genomingenieuren.

Boeke und seine Kollegen ersetzen nicht einfach das natürliche Hefegenom durch ein synthetisches (Einfach eine Kopie davon zu machen, wäre ein Kunststück, sagt Church). In der gesamten DNA des Organismus haben sie auch molekulare Öffnungen platziert, wie die unsichtbaren Brüche in den Stahlringen eines Magiers. Damit können sie die Hefechromosomen wie ein Kartenspiel neu mischen, wie Cai es ausdrückt. Das System ist als SCRaMbLE bekannt, für die synthetische Chromosomenrekombination und -modifikation durch LoxP-vermittelte Evolution.

Das Ergebnis ist eine vom Menschen angetriebene Hochgeschwindigkeits-Evolution: Millionen neuer Hefestämme mit unterschiedlichen Eigenschaften können im Labor auf Eignung und Funktion in Anwendungen wie schließlich Medizin und Industrie getestet werden. Mitchell sagt voraus, dass Sc2.0 mit der Zeit alle gewöhnlichen Hefen in wissenschaftlichen Labors verdrängen wird.

Das endgültige Vermächtnis von Boekes Projekt könnte davon abhängen, welches Genom als nächstes synthetisiert wird. Die GP-Write-Gruppe stellte sich ursprünglich vor, dass die Herstellung eines synthetischen menschlichen Genoms den Reiz einer großen Herausforderung haben würde. Einige Bioethiker waren anderer Meinung und kritisierten den Plan scharf. Boeke betont, dass die Gruppe kein Projekt durchführen werde, das darauf abzielt, einen Menschen mit einem synthetischen Genom herzustellen. Das bedeutet keine Designerleute.

Abgesehen von ethischen Überlegungen ist die Synthese eines vollständigen menschlichen Genoms – das über 250-mal größer ist als das Hefegenom – mit den derzeitigen Methoden nicht praktikabel. Dem Bemühen, die Technologie voranzutreiben, fehlt auch die Finanzierung. Boekes Hefearbeit wurde von der National Science Foundation und von akademischen Institutionen, einschließlich Partnern in China, finanziert, aber die größere GP-Write-Initiative hat keine größere Unterstützung gefunden, abgesehen von einer anfänglichen Spende von 250.000 US-Dollar von der Computerdesignfirma Autodesk. Vergleichen Sie das mit dem Human Genome Project, das von den USA mit mehr als 3 Milliarden Dollar finanziert wurde.

„Das ist eine Revolution, bei der wir nicht zurückfallen wollen“, sagt Church. Wenn die Bundesregierung und alle 50 Länder das nicht wollen, werden wir ernten, was wir säen. Wir werden zurückgelassen.

In der Zwischenzeit geht die Arbeit weiter, Basenpaar für Basenpaar. Inmitten der Tagebuchumschläge und Teamfotos hängt Boeke ein Zitat an der Tür seines Büros, das dem Genetiker Theodosius Dobzhansky zugeschrieben wird: Nichts in der Biologie ergibt einen Sinn, außer im Lichte der Evolution. Was auch immer für ein großes Projekt Sc2.0 folgen mag – vielleicht die Synthese des Genoms einer Maus oder die Gentechnik von Schweinen, um sichere Organe für menschliche Transplantationen zu entwickeln – es werden zunehmend Menschen sein, die diese Evolution lenken. Wenn das der Fall ist, könnte Sc2.0 die zweitwichtigste Errungenschaft aller Zeiten mit Hefe sein – nach Bier.

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