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Kann RNA Gene aktivieren?
Diese Woche strömten mehr als 700 Wissenschaftler für fünf Tage in das Skigebiet von Keystone, Colorado. Aber es ist nicht der Schnee, der sie zusammengebracht hat. Vielmehr finden sie es viel spannender: RNA – ein winziger Cousin der DNA, der der Schlüssel zur Entwicklung genetischer Therapien für eine Vielzahl von Krankheiten sein könnte, darunter Krebs, neurologische und Atemwegserkrankungen sowie HIV.
Professor für Pharmakologie David Corey, Doktorandin Rosalyn Ram und Assistenzprofessorin für Pharmakologie Bethany Janowski haben bestimmte Gene in kultivierten Zellen mithilfe von RNA-Strängen aktiviert. Die RNA stört das Proteingemisch, das die chromosomale DNA umgibt – Proteine, die kontrollieren, ob Gene an- oder ausgeschaltet werden. Die neue Technik könnte zu Therapeutika für Zustände führen, bei denen das Aufwachen eines Gens helfen würde, Krankheiten zu lindern.
Vor fast acht Jahren entdeckten die Forscher Craig Mello von der Medical School der University of Massachusetts und Andrew Fire von der School of Medicine der Stanford University, dass RNA eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Genexpression spielt: die Fähigkeit, Gene auszuschalten. Sie erhielten 2006 den Nobelpreis für ihre Arbeit, die den Mechanismus für einen Prozess namens RNA-Interferenz oder RNAi identifizierte. Sie fanden heraus, dass RNA ein Gen daran hindert, seine Botschaft an Proteine zu übermitteln, und dieses Gen im Wesentlichen abschaltet. Seitdem haben Wissenschaftler auf der ganzen Welt mit dieser Idee gearbeitet und Wege gefunden, wie RNAi eine Vielzahl von Genen ausschalten kann – insbesondere solche, die Krankheiten verursachen. Es ist die Rolle der RNA beim Abschalten von Genen, die die Vorträge auf der dieswöchigen Konferenz mit dem Titel RNAi for Target Validation and as a Therapeutic dominiert.
Es ist jedoch nicht viel über die Rolle der RNA bei der Umwandlung von Genen bekannt an . Es ist ein Phänomen, das Forscher Bethany Janowski und David Corey vor ein paar Jahren, fast zufällig, gestolpert. Ihre Studie, veröffentlicht in Natur Chemische Biologie , liefert Beweise für das genetische Einschalten der RNA, und sie haben ihre Ergebnisse auf der dieswöchigen Konferenz präsentiert.
Im Jahr 2005 untersuchten Janowski und Corey, beide am Southwestern Medical Center der University of Texas, die Auswirkungen von RNA auf die Abschaltung bestimmter Brustkrebsgene. Insbesondere fanden sie heraus, dass die Injektion von RNA-Strängen in Kulturen menschlicher Brustkrebszellen mit hohen Progesteronrezeptoren das Gen hemmte, das für diesen Rezeptor kontrollierte. (Es wurde festgestellt, dass unterschiedliche Spiegel des Hormons Progesteron das Wachstum von Krebszellen beeinflussen.) Als Ergebnis beobachtete das Team eine reduzierte Progesteronproduktion.
Bei genauerem Hinsehen fanden Janowski und Corey außerdem heraus, dass eine kleine Anzahl von RNA-Strängen den gegenteiligen Effekt hatte und eine leichte Zunahme der Genaktivierung bewirkte – ein Effekt, den sie nicht erwartet hatten. Bei weiteren Untersuchungen isolierten sie die aktivierenden RNA-Stränge und injizierten sie dann in eine Kultur von Krebszellen mit niedrigen Progesteronrezeptoren. Das Ergebnis: RNA hat tatsächlich die Genexpression für diese Rezeptoren erhöht und das Gen dazu stimuliert, mehr Progesteron zu produzieren.
Es widerspricht wirklich dem Dogma da draußen, sagt Janowski, Assistenzprofessor für Pharmakologie und Erstautor der Studie. Die Vorstellung, dass RNA ein wichtiger Regulator sein kann, ist etwas, an das sich die Menschen gewöhnen müssen. Aber auf biologischer Ebene macht es durchaus Sinn. Wenn RNA stummschalten kann, sollte sie sich einschalten können.
Die Fähigkeit, Gene sowohl an- als auch abzuschalten, kann große Auswirkungen auf die Behandlung von Krankheiten haben. Beispielsweise kann die Entstehung von Krebs teilweise auf Mutationen in Genen zurückzuführen sein, die das Zellwachstum steuern. Der Körper enthält Gene, die natürliche Tumorsuppressoren sind. Mutationen, die diese Gene zum Schweigen bringen, können zu unkontrolliertem Krebswachstum führen. Janowski und Corey glauben, dass ein Weg, diese Gene wieder einzuschalten, das Wachstum von Tumorzellen eindämmen kann.
Sie sagen jedoch, es sei nicht genau klar, wie der genetische Einschalter der RNA funktioniert. In ihren Experimenten injizierten die Forscher RNA direkt in Krebszellen, wo sie mit bestimmten Genen interagierte, um sie anzuschalten. Janowski sagt, dass dies eine direktere Methode im Vergleich zu herkömmlichen RNAi-Techniken sein könnte, bei denen Wissenschaftler RNA-Stränge außerhalb einer Zelle injizieren, um Boten-RNA zu blockieren – ein Zwischenmolekül, das genetische Informationen aus einer Zelle an umgebende Proteine liefert, die die Anweisungen eines Gens ausführen.
Es ist einfacher, etwas auszuschalten, indem man sich wie eine Straßensperre verhält, damit die Transkriptionsmaschinerie nicht daran vorbeikommt, sagt Janowski. Aber es zu aktivieren ist schwieriger.
Gordon Carmichael , Professor für Genetik und Entwicklungsbiologie am University of Connecticut Health Center, untersucht die Rolle der RNA bei der Regulierung von Krankheiten. Obwohl Carmichael nicht an der Konferenz teilnahm, kennt er die Arbeit des Teams und sagt, die Forschung sei interessant, wenn auch rätselhaft. Es stellt sich die Frage, ob die beobachteten Effekte allgemein sind und wenn ja, wie allgemein? er sagt. Es scheint nur wenige Gene zu geben, die auf diese Weise reguliert werden können.
In zukünftigen Studien planen Janowski und Corey, den genauen Mechanismus für das genetische Aktivierungspotential der RNA zu erforschen. Sie werden auch die Wirkung von RNA beim Einschalten einer Vielzahl von Genen untersuchen, einschließlich Tumorsuppressorgene, und sie hoffen, schließlich an Tiermodellen experimentieren zu können. Janowski räumt jedoch ein, dass die Arbeit des Teams und seine Schlussfolgerungen vorläufig sind.
Phillip Sharp , MIT-Professor und Nobelpreisträger für Krebsforscher, rät zu einem abwartenden Ansatz. Apropos RNAi-Konferenz in Colorado sagt Sharp, dass es eine Weile dauern kann, bis der genetische Einschalter der RNA so wissenschaftlich bestätigt ist wie sein Ausschalter. Um die Bedeutung dieser Erkenntnis beurteilen zu können, müsse noch viel Arbeit geleistet werden, sagt er.
Das Team der University of Texas ist unterdessen optimistisch. Alles Neue wird ein Test der Zeit sein, sagt Janowski. Die Leute sind ziemlich offen für neue Ideen, aber weil dies so fest verankert ist, wird es eine Weile dauern, bis die Leute das in den Griff bekommen.