211service.com
Lebermodelle gehen auf den Markt
Arzneimittelinduzierte Toxizität ist die Hauptursache für akutes Leberversagen in den Vereinigten Staaten. Herkömmliche Drogen-Screening-Tests können manchmal potenzielle Toxizitätsprobleme nicht aufdecken, bevor Medikamente klinische Studien erreichen oder sogar bestehen. Dies gefährdet Patienten und führt zu kostspieligen Rückrufaktionen für Pharmaunternehmen. Nun gründen zwei MIT-Gruppen, die neue Systeme zur Modellierung der menschlichen Leber im Labor entwickeln, Startups, um ihre Produkte auf den Markt zu bringen.
Toxizitätstest: Leberzellen, die in mikrostrukturierten Kulturen wie dieser mit einem Durchmesser von etwa 500 Mikrometern gezüchtet wurden, ahmen das lebende Organ genauer nach als Zellen, die mit herkömmlichen Methoden gezüchtet wurden. Die Leberzellen bilden sogar Transportsysteme, die Gallengänge genannt werden (in diesem Bild mit Fluoreszenzfarbstoff gefüllt).
TE-bio, gegründet von Linda Griffith , Steven Tannenbaum , und Walker Inman wird nächstes Jahr in Zusammenarbeit mit Dupont auf den Markt kommen und spricht mit Pfizer als potenziellem Forschungspartner. Ihr mikroskaliges Lebergewebe ist dreidimensional. Hepregen, gegründet von Sangeeta Bhatia und Salman Khetani , hat Zellkulturen entwickelt, die aus Platten mit mehreren Vertiefungen bestehen, von denen jede zweidimensionale, strukturierte Auswüchse von Leberzellen enthält, die von Stützzellen umgeben sind. Hepregen sammelt derzeit Geld und spricht mit Merck und Novartis. Beide Modelle funktionieren besser als die traditionellen Zellkulturen von Pharmaunternehmen, weil sie versuchen, die strukturelle Komplexität der menschlichen Leber nachzuahmen.
Der Bedarf an In-vitro-Alternativen in der Toxikologie wird zunehmend erkannt, sagt Michael Schuler , Professor für Chemieingenieurwesen an der Cornell University. Nur eine von zehn von Pharmaunternehmen getesteten Verbindungen wird zu einem Produkt, sagt Shuler, und die Hälfte der Ausfälle sind auf Toxizität zurückzuführen.
Bevor eine Verbindung zu klinischen Studien gebracht werden kann, muss sie auf ihre Toxizität bei Zellen in Kultur und bei Tieren, normalerweise Nagetieren, untersucht werden. Ob eine Verbindung für den Menschen toxisch ist, lässt sich derzeit nicht gut vorhersagen, sagt Tannenbaum, Professor für Toxikologie und Chemie am MIT. Tierversuche werden niemals die gesamte Humantoxizität vorhersagen können. Und auch die Tests, die in einfachen Zellkulturen durchgeführt werden, haben große Einschränkungen.
Die Leber sei ein komplexes Organ mit vielen verschiedenen Zelltypen, sagt Tannenbaum. Diese Zellen tauschen chemische Signale aus und üben sogar mechanische Kräfte aufeinander aus, die dazu beitragen, ihre Funktion aufrechtzuerhalten; sie bilden komplexe Strukturen, einschließlich der Gallengänge. Um irgendeine Funktionalität [in einem Modell] zu erhalten, müssen mehrere Zelltypen in einer Struktur wie einer Leber organisiert sein, sagt er. Wenn Zellen aus der Leber entnommen und auf herkömmliche Weise kultiviert werden, ändern sich ihre Genexpressionsprofile sehr schnell und beginnen sich innerhalb weniger Tage zu verschlechtern.
Diese Woche veröffentlichten Bhatia und Khetani ein Papier in Natur Biotechnologie das die leberähnlichen Funktionen der Zellen in ihren Kulturen beschreibt. Sie stellen die Kulturen her, indem sie Leberzellen auf Plastikplatten aussäen, die mit kreisförmigen Kollagenflecken mikrostrukturiert sind. Die Zellen versammeln sich auf dem Kollagen und werden dann von Stützzellen, den Fibroblasten, umgeben. Leberzellen, die in diesem sorgfältig kontrollierten Muster angeordnet sind, sind der menschlichen Leber besser nachempfunden als selbstwachsende Leberzellen. Vier bis sechs Wochen lang behalten diese Zellen Genexpressionsprofile bei, die denen von Leberzellen im menschlichen Körper vergleichbar sind; sie produzieren weiterhin die Enzyme, die Medikamente abbauen und modifizieren; und sie bilden sogar funktionierende Gallengänge, wichtige Transportsysteme in der Leber. Wenn die Ansammlungen von Leberzellen bekannten Human-Leber-Toxinen ausgesetzt wurden, zeigten sie die gleichen relativen toxischen Wirkungen.
Wichtig ist, dass die Zellen, wenn sie über Wochen hinweg niedrigen Dosen bestimmter Medikamente ausgesetzt wurden, eine chronische Toxizität aufwiesen. Eine solche Toxizität ist klinisch bedeutsam, da Menschen tatsächlich Medikamente einnehmen – jeden Tag über lange Zeiträume –, aber es ist nicht möglich, chronische Wirkungen in herkömmlichen Leberkulturen zu erkennen, weil sie zu früh sterben.
Diese Zellen sehen nach vielen Kriterien extrem [leberartig] aus, sagt Charles Reis , wer leitet die Zentrum für das Studium von Hepatitis C an der Rockefeller-Universität. Bhatias Leberkulturen sind in vivo näher als herkömmliche Gewebe, die zur Untersuchung der Leber im Labor verwendet werden, sagt Rice, seien es Leberkrebszelllinien oder sich schnell verschlechternde Scheiben von Lebergewebe. Die Größe und Präzision ist wirklich atemberaubend. Pharmaunternehmen werden ziemlich interessiert sein. Rice arbeitet mit Bhatia zusammen, um die Lebermodelle zur Züchtung von Hepatitis C zu verwenden, mit guten vorläufigen Ergebnissen. Das Virus, das 3 Prozent der Weltbevölkerung infiziert und in den USA die Hauptursache für Lebertransplantationen ist, ist im Labor schwer zu untersuchen.
Diese besser funktionierenden Kultursysteme können auch dazu beitragen, Medikamente zu erkennen, die für das Herz toxisch sind. Zu wissen, wie diese Verbindungen in der Leber verarbeitet werden, ist entscheidend. Ein Medikament, das im ursprünglichen Zustand harmlos ist, kann nach dem Durchgang durch die Leber in eine herztoxische Verbindung umgewandelt werden, sagt Cornells Shuler. Neue Methoden zur Untersuchung der Leber machen es praktisch, die Toxizität nicht nur des Medikaments selbst, sondern auch seiner Metaboliten zu testen. Shuler entwickelt einen sogenannten Body-on-a-Chip, ein mikrofluidisches System, das mehrere Gewebetypen verbindet, um die Interaktion von Organen im Körper nachzuahmen. Er sagt, dass Bhatias Kulturen an ein solches System angeschlossen werden könnten, um das Leberkompartiment bereitzustellen. (Shulers Arbeit wurde kommerzialisiert von Hμrel von Beverly Hills, Kalifornien. Im vergangenen Jahr kündigte Hµrel eine Zusammenarbeit mit dem Pharmaunternehmen an Schering-Pflug .)
Eine weitere Möglichkeit, die diese neuen Lebermodelle eröffnen, besteht darin, die Wirkung von Medikamentenkombinationen zu testen. Patienten nehmen oft mehr als ein Medikament gleichzeitig ein, und Medikamente, die allein eingenommen sicher sind, können unerwartete toxische Wechselwirkungen haben. Die neuen Lebermodelle können verwendet werden, um Studien mit hohem Durchsatz durchzuführen, und sie sollen es praktischer machen, Medikamentenkombinationen auf potenzielle Toxizität zu testen, sagt Shuler.
Dies wird die Art und Weise, wie Drogentests durchgeführt werden, revolutionieren, prognostiziert Tannenbaum. Hepregen wird im kommenden Jahr Betatests mit Pharmaunternehmen beginnen; Salman Khetani, Mitbegründer des Unternehmens, sagt, dass er und seine Kollegen etwa ein Jahr vor der Auslieferung ihrer Produkte stehen.