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Warum können Fledermäuse fliegen, wenn Mäuse nicht?
Seit der Geburt der ersten Knockout-Maus im Jahr 1989 ist das gezielte Anvisieren und Verändern spezifischer Gene bei Mäusen zu einer der gängigsten Methoden in der Genetik geworden. Indem Wissenschaftler die Auswirkungen der Ausschaltung einzelner Gene beobachten konnten, war die Technik entscheidend für die Interpretation der Bedeutung des menschlichen Genoms, das zu 95 Prozent mit dem unseres Maus-Cousins identisch ist. Gen-Targeting hat es Wissenschaftlern ermöglicht, Modelle menschlicher Krankheiten zu erstellen und die biologischen Prozesse zu beleuchten, die alle Organismen zum Ticken bringen. (Für eine vollständige Beschreibung der Technologie laden Sie dieses PDF herunter.)
Knockout-Forscher: Mario Capecchi von der University of Utah, Gewinner des diesjährigen Nobelpreises für Physiologie oder Medizin.
Anfang dieser Woche hat die Nobelversammlung in Schweden die Bedeutung des Gen-Targetings mit der Verleihung des Nobelpreis für Physiologie oder Medizin an drei Wissenschaftler, deren Arbeit grundlegend für seine Entwicklung war: Mario R. Capecchi , der University of Utah in Salt Lake City; Martin J. Evans , der Cardiff University in Wales; und Oliver Smithies , der University of North Carolina at Chapel Hill. Nach der Ankündigung sprach Capecchi, 70, mit Technologieüberprüfung über die Technologie, die ihm den renommiertesten Wissenschaftspreis eingebracht hat, und über die genetischen Mysterien, von denen er hofft, dass sie ihn noch viele Jahre im Labor halten werden.
Technologieüberprüfung : Gen-Targeting-Technologie hat unzählige biologische Geheimnisse aufgeklärt. Was sind einige der größten genetischen Fragen, die es noch zu beantworten gilt?
Mario Capecchi: Die meisten genetischen Studien wurden auf Organismen wie Hefen, Bakterien, Würmer, Fliegen, Mäuse und Zebrafische beschränkt. Die Betonung lag immer auf Gemeinsamkeiten, aber ich denke, die Unterschiede zwischen den Organismen werden genauso wichtig sein wie die Ähnlichkeiten. Natürlich ist das Studium viel schwieriger. Die Unterschiede zwischen den Arten von Säugetieren oder Bakterien sind extrem.
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Eine Grafik, die zeigt, wie Gen-Targeting funktioniert.
Glücklicherweise können wir jetzt in wenigen Monaten ein so komplexes Genom wie unser eigenes sequenzieren. Es wird in einigen Jahren trivial sein, enorme Mengen genetischer Informationen über verschiedene Arten zu generieren. Was fehlt, ist eine Möglichkeit, diese Informationen in einen funktionalen Rahmen zu stellen. Was bedeuten all diese genetischen Unterschiede? Was macht einen Wal zu einem Wal und eine Maus zu einer Maus?
KINDER : Versuchen Sie diese Frage in Ihrem Labor zu beantworten?
MC: Ja. Ich glaube, dass viel Evolution eher aus additiven Mutationen als aus dem Verlust von Eigenschaften resultiert. Ein Gen wird im Genom dupliziert, und dann entwickelt eine Kopie eine neue Funktion, während das ursprüngliche Gen intakt bleibt. Beginnend mit einem intakten Genom und Ergänzungen dazu hoffe ich, dass etwas herauskommt, das in der Evolution erworben wurde.
Wir werden die Maus als eine Art Ersatz verwenden, um Fledermäuse zu verstehen. Warum können sie fliegen und echolokalisieren, während eine Maus der gleichen Größe dies nicht kann? Wir hoffen, eine Sammlung von Mäusen zu erstellen, in der eine ganze Reihe von Fledermaus-Genen vertreten ist.
KINDER : Beeindruckend. Wie machst du das? Stecken Sie jedes Fledermaus-Gen nacheinander in verschiedene Mäusestämme?
MC: Nein, das würde die Herstellung von ca. 25.000 Mausstämmen erfordern und wäre viel zu teuer. Stattdessen übertragen wir große Teile des Fledermaus-Genoms in Mäuse. Wenn wir ein Signal sehen – die Mäuse haben zum Beispiel unterschiedliche Fähigkeiten – können wir es Gen für Gen abbauen.
KINDER : Warum Fledermäuse?
MC: Sie sind in der Größe identisch mit Mäusen und haben eine ähnliche Physiologie wie Herzfrequenz und Körpertemperatur. Wir glauben also nicht, dass es ein Maß an Inkompatibilität geben wird, das die Mäuse töten würde. Wir haben uns aber auch für Fledermäuse entschieden, weil wir wissen, wie enorm sie sich von Mäusen unterscheiden. Ihre Echoortung ist fast so gut wie unser Sehvermögen. Sie können Dinge im Submillimeterbereich unterscheiden.
KINDER : Kann dieser Ansatz wirklich etwas so Komplexes wie die Echoortung beleuchten, an der vermutlich viele Gene beteiligt sind?
MC: Wir erwarten sicherlich nicht, Mäuse herzustellen, die fliegen oder echolokalisieren können. Aber diese Fähigkeiten haben einzelne Komponenten, die wir studieren können – zum Beispiel die verschiedenen Komponenten des Hörsystems.
Es ist auch plausibel, dass diese Funktionen nicht so komplex sind, wie wir dachten. Es ist möglich, mit nur wenigen Genen sehr komplexe Dinge zu entwickeln. Es gibt zwei Gruppen von Fledermäusen: Riesenfledermäuse und Mikrofledermäuse. Die Leute dachten ursprünglich, dass sich Megafledermäuse aus Primaten entwickelt haben, weil ihr Gehirn eher wie ein Primatengehirn aussieht, während die Gehirne von Mikrofledermäusen eher wie Nagetiergehirne aussehen. Sequenzierungsstudien zeigen jedoch, dass beide Arten mit Nagetieren verwandt sind. Das zeigt, dass es möglich ist, in kürzester Zeit ein Gehirn zu entwickeln, das unserem histologisch gleicht.
Darüber hinaus haben Megabats ein visuelles System, das unserem ähnlicher ist als dem von Nagetieren. Wir verarbeiten verschiedene Aspekte der visuellen Landschaft, wie Farbe und Bewegung, in verschiedenen Teilen des Gehirns und fügen sie dann irgendwie zu einem Bild zusammen. Mäuse haben ein viel einfacheres System. Megabats sind Fruchtfresser und mussten daher wie unsere Vorfahren die Farbe reifer Früchte erkennen. Die Tatsache, dass sich diese Fähigkeit bei Fledermäusen so schnell entwickelt hat, sagt mir, dass nur eine Handvoll Gene dafür verantwortlich sind.
Natürlich plane ich Projekte, die 20 Jahre in Anspruch nehmen werden. Aber ich bin immer optimistisch, was die Forschung angeht und wie lange ich leben werde! Ich denke, die Verwendung Ihres Gehirns hält Sie jung, also beabsichtige ich, es weiterhin zu verwenden.