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Wie das Down-Syndrom Krebs stoppt
Seit Jahrzehnten wissen Wissenschaftler, dass Menschen mit Down-Syndrom, die eine zusätzliche Kopie des Chromosoms 21 haben, bestimmte Krebsarten mit dramatisch geringeren Raten als normal bekommen. Jetzt, teilweise durch die Verwendung von Stammzellen, die aus der Haut eines Menschen mit Down-Syndrom stammen, haben Forscher von Kinderkrankenhaus Boston haben das Gen lokalisiert, das der krebsschützenden Wirkung zugrunde zu liegen scheint.
Bluthungrig: Mit maßgeschneiderten Stammzellen zeigten die Forscher, dass das Down-Syndrom vor Krebs schützt, indem es Tumore daran hindert, eigene Blutgefäße zu bilden. Der Tumor oben wurde von Stammzellen eines Individuums mit Down-Syndrom hervorgebracht. Er hat ein wesentlich kleineres Netz von Blutgefäßen (rot) als der Tumor auf der Unterseite, der von Stammzellen eines chromosomal normalen Individuums erzeugt wurde.
Die Forscher sagen die Ergebnisse ihrer Studie, die heute in . veröffentlicht wurden Natur , könnte auf ein vielversprechendes neues Ziel für zukünftige Krebsbehandlungen hinweisen. Und laut Stammzellbiologen unterstreicht die Arbeit auch einen wachsenden Trend auf diesem Gebiet: Die Nutzung krankheitsspezifischer Stammzellen nicht als Therapie, sondern als Modell zum Verständnis bestimmter genetischer Erkrankungen.
Stammzellen können nicht nur nützlich sein, weil man sie nimmt und transplantiert, sagt Evan Snyder , Direktor des Programms für Stammzellen und regenerative Medizin am Burnham Institute for Medical Research in San Diego. Sie sind als Krankheitsmodelle nützlich, die andere Arten von Therapien aufdecken. Snyder war an der neuen Studie nicht beteiligt.
Der späte Juda Folkman , ein Krebsforscher, der dafür bekannt ist, Pionierarbeit für die Idee zu leisten, dass die Blockierung der Angiogenese – das Wachstum neuer Blutgefäße – das Gedeihen von Tumoren verhindern kann, vermutete, dass die mit dem Down-Syndrom verbundenen niedrigeren Krebsraten auf Anti-Angiogenese-Gene auf dem 21. Chromosom zurückgeführt werden könnten. Also Sandra Ryeom, ein Mitglied der Folkman-Labor im Vascular Biology Program at Children's Hospital, eine Region auf Chromosom 21, von der bekannt ist, dass sie einen Regulator des Blutgefäßwachstums namens DSCR1 kodiert.
Bei chromosomal normalen Mäusen sind die zwei Standardkopien des Dscr1 Gen produzieren gerade genug Protein, um zu einem normalen Blutgefäßwachstum beizutragen, aber nicht genug, um die durch einen sich entwickelnden Tumor ausgelöste Angiogenese-Überlastung einzudämmen. Aber bei Mäusen mit einer künstlichen Version des Down-Syndroms (und damit einer dritten Kopie des Dscr1 Gen) stellte Ryeom fest, dass der Überschuss an DSCR1-Protein die abnormale Angiogenese – und die daraus resultierende Tumorproliferation – in Schach hielt.
Während Ryeom und ihre Kollegen vermuten, dass DSCR1 mit einer Handvoll anderer Chromosom-21-Gene zusammenarbeitet, bestätigten sie, dass das Protein eine zentrale Rolle bei der Tumorsuppression spielt. Eine dritte Kopie des Dscr1 Gen allein reichte aus, um die Krebsbildung bei ansonsten normalen Mäusen zu unterdrücken, wenn auch nicht im gleichen Maße wie bei den Down-Syndrom-Mäusen.
Um zu bestätigen, dass das Gen bei menschlichen Krebserkrankungen relevant ist, haben Ryeom und ihre Kollegen eine maßgeschneiderte Linie von Stammzellen aus Hautzellen einer Person mit Down-Syndrom entwickelt. Mit einer relativ neuen Technik namens induzierte pluripotente Stammzellreprogrammierung (iPS) können Forscher spezifische Gene in differenzierten adulten Zellen exprimieren und sie in einen früheren Entwicklungszustand zurückversetzen, in dem sie in der Lage sind, viele verschiedene Zelltypen hervorzubringen.
Humane iPS-Zellen bieten ein bequemes Mittel zur Untersuchung des Krebswachstums. In Mäuse mit geschwächtem Immunsystem injiziert, erzeugen sie chaotische, aber gutartige Tumore, die aus vielen Gewebearten bestehen. Als die Forscher iPS-Zellen, die von einem chromosomal normalen Individuum stammten, injizierten, erzeugten die resultierenden Tumore ausgeklügelte Netzwerke von Blutgefäßen, um sich selbst zu ernähren. Als Ryeoms Team jedoch iPS-Zellen eines Down-Syndrom-Patienten injizierte, bildeten die Tumoren kaum Blutgefäße.
Darüber hinaus könnte der Stammzellansatz es den Forschern ermöglichen, andere potenzielle anti-angiogene Proteine auf Chromosom 21 auszuloten, indem sie die Genkopienzahlen in den iPS-Zellen optimieren. Wir können im Grunde kartieren, welche Gene in menschlichen Down-Syndrom-Zellen notwendig sind, um das Wachstum von Blutgefäßen zu blockieren, sagt Ryeom. Die iPS-Zellen könnten auch verwendet werden, um potenzielle DSCR1-ähnliche Medikamente zu testen.
Die Idee, ein Mausmodell der Krankheit mit echten menschlichen Zellen in Kultur zu kombinieren, ist sehr attraktiv, sagt Jeanne Loring , Direktor des Zentrums für Regenerative Medizin am Scripps Research Institute in La Jolla, CA, der nicht an der Forschung beteiligt war. Es ist ein wirklich großer Schritt nach vorne.
Nachdem Ryeom und ihre Kollegen die Bedeutung des DSCR1-Wegs bei der Blockierung von Tumoren gezeigt haben, testen die Forscher ihn als potenzielles Angriffsziel für Krebsmedikamente. Durch das Zerhacken des Proteins in winzige Stücke haben sie den kleinsten Brocken identifiziert, der erforderlich ist, um das abnormale Wachstum der Blutgefäße zu stören. Ryeom stellt sich vor, dieses Stück nicht nur zur Behandlung von Krebs, sondern vielleicht auch als Prophylaxe zu verwenden. Wenn wir dies als eine Art vorbeugende, vitaminähnliche Therapie nehmen könnten, spekuliert sie, würde es uns alle daran hindern, Tumorzellen wachsen zu lassen in diese riesigen, tödlichen Massen?
Debabrata Mukhopadhyay , ein Professor für Biochemie und Molekularbiologie am Mayo Clinic Cancer Center in Rochester, MN, rät zur Vorsicht. Da die Rolle von DSCR1 in der normalen Entwicklung noch nicht gut verstanden ist, sagt er, könnte das Spielen mit seinem biologischen Weg unbeabsichtigte Folgen haben. Er ist jedoch optimistisch, dass die neue Studie den Forschern helfen wird, diesen Mechanismus zu entschlüsseln.
Wenn es einen deutlichen Unterschied zwischen der Wirkung von DSCR1 auf die pathologische und die physiologische Angiogenese gibt, muss dies geklärt werden, sagt Mukhopadhyay. Dies ist jedoch ein sehr wichtiger Weg, um nach einer antiangiogenen Therapie zu suchen.