Biotech zur Rettung

Die drei Biotech-Unternehmen von MIT-Professor Ram Sasisekharan – Momenta Pharmaceuticals, Cerulean Pharma und Visterra – verfolgen ein ähnliches Ziel.
Es geht um den Einfluss, den wir auf die Patientenversorgung haben können, sagt Sasisekharan, Alfred H. Caspary Professor für Bioingenieurwesen und Gesundheitswissenschaften und Technologie. Ob es um die Überwachung von Krankheiten oder die Diagnose oder Behandlung geht – das ist das gemeinsame Element.

Foto von Bryce Vickmark

Jedes Unternehmen wurde aus dem MIT-Labor von Sasisekharan hervorgegangen, und jedes entwickelt jetzt Technologien, um stärkere Therapeutika herzustellen, Krebs und Infektionskrankheiten zu bekämpfen und die allgemeine globale Gesundheit zu verbessern.

Das etablierteste der drei Unternehmen, das 2001 gegründet wurde, ist Momenta Pharmaceuticals, das eine von Sasisekharan erfundene Technologie verwendet, um komplexe Moleküle – einschließlich Proteine, Polypeptide und Polysaccharide – zu sequenzieren und zu entwickeln, um aus diesen Molekülen wirksame Medikamente herzustellen. In seinen 12 Jahren im Vorstand von Momenta half Sasisekharan dem inzwischen millionenschweren Unternehmen bei der Vermarktung seines ersten kommerziellen Medikaments – einer kostengünstigen, hochwirksamen Version des Blutverdünners Lovenox, das heute von Hunderttausenden von Patienten weltweit verwendet wird.

Sasisekharan, der auch Mitglied des Koch-Instituts für integrative Krebsforschung des MIT ist, hat Momenta verlassen, um sich auf seine jüngeren Startups zu konzentrieren – Cerulean, gegründet 2006 und Visterra, gegründet 2008 – die beide Medikamente entwickeln, die jetzt in den Markt kommen fortgeschrittene klinische Studien. Cerulean verwendet Nanopharmazeutika, die wie Trojanische Pferde wirken, in Tumore eindringen und dann langsam hochwirksame Chemotherapeutika freisetzen. Visterra entwickelt einen Impfstoff, der früh in den Infektionszyklus von Influenza A eingreift, die Fusion des Virus mit Wirtszellen hemmt – und möglicherweise den Grundstein für einen universellen Impfstoff gegen Influenza legt.

Diese Unternehmen, die heute in Cambridge florieren – alle nur 10 Gehminuten vom MIT entfernt – verdanken ihren Erfolg, sagt Sasisekharan, seiner Nutzung der neuartigen wissenschaftlichen Ideen, des unternehmerischen Ökosystems und der unterschiedlichen wissenschaftlichen Bereiche des MIT. Die Konvergenz von Biologie, Analytik, Berechnung und Technik ist ein entscheidender Bestandteil bei der Lösung der Probleme, die Teil der Geschichten von Momenta, Cerulean und Visterra sind, sagt er.

Den Komplex anpacken

Momentas Geschichte geht auf das Jahr 1999 zurück, als Sasisekharan und ein MIT-Team ein Toolkit zur Sequenzierung komplexer Zucker (oder Polysaccharide) zusammenstellten, ähnlich wie es Wissenschaftler bereits mit DNA und Proteinen getan hatten.

Es war ein gewaltiges Unterfangen: Verglichen mit DNA, die aus vier Bausteinen besteht, und Proteinen, die 20 haben, haben Polysaccharide 32 Bausteine ​​– und möglicherweise eine Million Sequenzen pro Probe. Alle sagten mir, ich solle sie meiden, sagt Sasisekharan.

Das Team kodierte jeden Baustein einer Polysaccharidprobe nach seiner Masse und bestimmte mit Hilfe von Computerwerkzeugen alle möglichen Sequenzen einer Probe. Mit benutzerdefinierten Enzymen schnitten sie dann die Probe am Rand jedes Bausteins ab – so wussten sie den Anfangs- und Endblock – und begannen damit, unrentable Sequenzen zu eliminieren.

Der wahre Wert des Werkzeugs lag jedoch in seiner Geschwindigkeit, sagt Sasisekharan. Früher brauchte es fast eine ganze Doktorarbeit, um die Struktur eines sehr kleinen Kohlenhydrats aufzuklären, sagt Sasisekharan. Dies war etwas, das es uns sehr schnell ermöglichte, wichtige Sequenzierungsrätsel großer Ketten innerhalb weniger Tage zu lösen.

Unter anderem ist diese Methode – beschrieben in Veröffentlichungen in Wissenschaft (1999) und die Proceedings of the National Academy of Sciences (2000) – könnte zu einem besseren Verständnis der Rolle von Polysacchariden bei Virusinfektionen und Gewebeentwicklung führen.

Es gab auch kommerzielle Anwendungen. Aber das Unternehmertum hat mich aus meiner Komfortzone geholt, sagt Sasisekharan. Hier wird das MIT-Ökosystem wichtig. Wir hatten Interaktionen mit Menschen mit betriebswirtschaftlichem, klinischem Hintergrund, die uns erstmals ganz unterschiedliche Perspektiven auf kommerzielle Anwendungen eröffneten.

Eine Sache, die sehr klar wurde, sagt Sasisekharan, war die breite Anwendung des Werkzeugs beim Verständnis komplexer Moleküle, aus denen kommerzielle Medikamente bestehen – insbesondere eines Moleküls namens Heparin. Medikamente auf Heparinbasis werden hergestellt, indem das Molekül zufällig zerkleinert wird, wodurch Stücke mit unterschiedlichen Größen und aktiven Zentren und unterschiedlichen Stärken von Charge zu Charge erzeugt werden. Die Technologie von Momenta könnte den Wirkstoff von Heparin identifizieren und entfernen und ihn vom Müll trennen, um ein effizienteres Medikament herzustellen.

2001 war Sasisekharan Mitbegründer von Momenta (damals Mimeon), um die Technologie auf den US-amerikanischen Zulassungsweg für die Arzneimittelzulassung anzuwenden, wo es allgemein als unmöglich galt, diese komplexen Moleküle herzustellen, sagt Sasisekharan.

Sobald Sie wissen, dass Sie diese Dinge korrigieren können, wussten wir, dass wir diese Technologie nutzen könnten, um der Welt mehr dieser komplexen Medikamente zugänglicher zu machen, sagt er.

Mit der Technologie hat Momenta seitdem eine Pipeline von Therapeutika aufgebaut, darunter das weit verbreitete generische Lovenox-Produkt, zahlreiche neue Medikamentenkandidaten, verschiedene Biogene und eine generische Version von Copaxone, einem Medikament gegen Multiple Sklerose, das jetzt für eine mögliche Markteinführung bereit ist. Abgesehen von den therapeutischen Vorteilen haben die kostengünstigeren Medikamente von Momenta nach Angaben des Unternehmens das Potenzial, Millionen von Dollar einzusparen.

Das Nicht-Erkennbare erkennen

Aber obwohl es lohnend ist, zu sehen, wie die MIT-Forschung praktische Anwendung findet und Millionen in der Industrie verdient, sagt Sasisekharan, dass die Technologie ihren realen Wert möglicherweise am besten zwei Jahre vor der Markteinführung der Produkte von Momenta unter Beweis gestellt hat – während einer Heparin-Kontaminationskrise im Jahr 2008.

In diesem Jahr sind kontaminierte Chargen von Heparin an der US-amerikanischen Food and Drug Administration vorbeigekommen. Die Vorräte wurden unter Quarantäne gestellt, was zu einem massiven Mangel führte. Da die Verunreinigung schnell identifiziert werden musste, wandte sich die FDA an Sasisekharan.

Mit der Kerntechnologie von Momenta identifizierten Sasisekharan und ein Team von MIT- und internationalen Forschern innerhalb weniger Wochen die Verunreinigung als übersulfatiertes Chondroitinsulfat, eine Zuckerkette, die Heparin sehr ähnlich ist (was sie nicht nachweisbar macht), die bei Patienten allergische Reaktionen auslöste. Chargen wurden getestet und zurückgerufen, und die Krise endete. Sasisekharan veröffentlichte diese Ergebnisse bei der FDA in Nature Biotechnology und im New England Journal of Medicine.

Dies war ein Schlüsselstück der Momenta-Geschichte, in der die Technologie in der realen Welt äußerst wertvoll und nützlich wurde, sagt Sasisekharan, jetzt wissenschaftlicher Berater von Momenta. Es war eine sehr demütigende Anwendung der Technologie, die Leben rettete.

Nanotechnologie und Napoleon-Strategie

Im Jahr 2005 – vor der Heparinkrise, aber Jahre nach der Einführung von Momenta – fand sich Sasisekharan mit einer neuen Gruppe von Absolventen wieder, die es juckten, ein weiteres Unternehmen zu gründen. (Viele seiner Schüler hatten sich Momenta angeschlossen – ein wiederkehrendes Thema bei allen Start-ups von Sasisekharan.)

Damals war die Nanotechnologie auf dem Vormarsch, insbesondere am MIT. Es gab ein großes Interesse daran, in Bezug auf die Arzneimittelabgabe „nano zu werden“, sagt Sasisekharan. Und es gab die Anwendung dieses Konzepts in der Anti-Angiogenese, bei der die Blutversorgung von Tumoren unterbrochen wird, um sie zu verhungern – was eine „Napoleon-Strategie“ genannt wird, um die Versorgung vom Feind abzuschneiden, erklärt Sasisekharan.

Kombinieren Sie den Aufstieg der Anti-Angiogenese mit der Karriere von Sasisekharans Frau als Onkologin – die mich inspiriert hat, mich auf die Krebsbehandlung zu konzentrieren, sagt er – und Sie haben die Zutaten für den wissenschaftlichen Kern von Cerulean.

Aufbauend auf den von Institutsprofessor Robert Langer gelegten Grundlagen leitete Sasisekharan ein Team des MIT bei der Entwicklung von Nanopartikeln, die anti-angiogene Medikamente auf ihren äußeren Membranen und hochwirksame Chemotherapeutika im Inneren tragen könnten.

Wenn sie in die Poren eines Tumors gesaugt werden, zerfällt die äußere Membran der Nanopartikel, wodurch das antiangiogene Medikament schnell freigesetzt wird – wodurch Blutgefäße, die den Tumor versorgen, kollabieren und die geladenen Nanopartikel einfangen. Im Inneren des Tumors setzen die Nanopartikel langsam ein Chemotherapeutikum wie Camptothecin und Docetaxel frei, während gesunde Zellen unversehrt bleiben. Dies vermeidet eine große Herausforderung der Chemotherapie: ihre Toxizität für die gesunden Zellen, die krebsartige Zellen umgeben.

Diese Plattform wurde in einem 2005 in Nature veröffentlichten Artikel beschrieben.

Es ist im Grunde ein Doppelschlag, sagt Sasisekharan, der die Versorgung unterbricht und Chemotherapeutika freigibt.

Im folgenden Jahr, im Jahr 2006, war Sasisekharan Mitbegründer von Cerulean, um die Technologie zu kommerzialisieren; Heute ist es eines der wenigen Unternehmen, das Nanotechnologie zur Behandlung von Krebs einsetzt. Da die Nanotechnologie jedoch noch relativ neu ist, arbeitet Cerulean daran, die Plattform zu verbessern. Das Feld bewegt sich schnell, und einige der Dinge, die wir noch lernen, sagt Sasisekharan.

Dennoch hat das Unternehmen 85 Millionen US-Dollar aufgebracht und mit Krebszentren und Krankenhäusern im ganzen Land zusammengearbeitet, um seine Technologie weiterzuentwickeln. sein erster Medikamentenkandidat, CRLX101, ist in klinische Studien eingetreten. Mit den klinischen Studien haben wir einige der Sicherheitsprobleme überwunden, die bei Nanopartikeln Anlass zur Sorge gaben, und beginnen, Wirksamkeit zu sehen, sagt Sasisekharan. In einigen Jahren könnten wir die Zulassung von „Nanodrugs“ für onkologische Anwendungen sehen. Cerulean war eines der wenigen Biotech-Unternehmen im Raum Boston, das kürzlich an die Börse ging.

Grippe und Dengue bekämpfen

Während er Momenta und Cerulean anbaute, baute Sasisekharan langsam die Stücke für sein neuestes Projekt Visterra zusammen, das sich auf ein separates globales Gesundheitsthema konzentriert: Grippe und andere Infektionskrankheiten.

Im Jahr 2003 befand er sich während einer Reise mit seiner Frau nach Thailand (wo Sasisekharan die meisten Sommer als Lehrer verbringt) mitten in der H5N1-Epidemie des Landes. Ich erinnere mich, dass wir in unserem Hotel nicht einmal Eier bestellen konnten – so schlimm war es, sagt er: Die Grippe hat die Geflügelindustrie in Thailand heimgesucht.
Von der Prinzessin von Thailand angestoßen, um ein globales Gesundheitsproblem anzugehen, arbeitete Sasisekharan mit einem MIT-Team zusammen, um herauszufinden, wie und wann die Vogelgrippe den Sprung von Vögeln auf Menschen schaffen könnte.

Sasisekharan und sein MIT-Team fanden schließlich fünf Jahre später heraus, dass das Hämagglutinin von H5N1, ein Protein auf der Virusoberfläche, an unsere schirmförmigen Rezeptoren binden muss, um den Menschen zu infizieren. Diese 2008 in Nature Biotechnology veröffentlichte Entdeckung könnte Wissenschaftlern helfen, die Entwicklung des Virus zu überwachen und Impfstoffe gegen eine tödliche Grippepandemie zu entwickeln. Sasisekharan und sein Team wandten diesen Ansatz in jüngerer Zeit auf das aufkommende Influenzavirus N7N9 an. Die Ergebnisse wurden 2013 in Cell veröffentlicht.

Visterra entstand aus der neuartigen Technologie, die Sasisekharan und sein Team für diese Forschung erfunden haben – die Computer- und Biotechnologie kombinierte.
Mithilfe von Algorithmen erstellt die Technologie ein 3D-Modell der wichtigsten viralen Proteine ​​und identifiziert optimale Hierotope – Stellen, an denen Antikörper binden – auf dem viralen Hämagglutinin. Diese Stellen sind in allen 15 Influenza-A-Subtypen zu finden, mutieren jedoch nicht – was bedeutet, dass sie keine Resistenz gegen Impfstoffe entwickeln können. Visterra-Wissenschaftler bauen und optimieren Antikörper mit biotechnologischen Werkzeugen, um diese Hierotope gezielt anzugreifen.

Der erste kommerzielle Antikörper von Visterra, VIS410 genannt, befindet sich jetzt in seiner ersten Phase klinischer Studien; Es hat das Potenzial, gegen alle Influenza-A-Subtypen zu impfen.
Im Jahr 2012 ging die Bill and Melinda Gates Foundation eine Partnerschaft mit Visterra ein, die fast 40 Millionen US-Dollar an Risikokapital aufgebracht hat, um beim Ausbau ihrer Produktpipeline für Infektionskrankheiten zu helfen. Nächstes Jahr könnte diese Pipeline einen zweiten therapeutischen Kandidaten für ein ebenso tödliches Virus enthalten: das durch Mücken übertragene Dengue-Fieber.

Bei einem Besuch in Singapur im Jahr 2009 als Teil der Singapore-MIT Alliance for Research and Technology sah Sasisekharan, dass das Land der Grund für Dengue-Fieber ist. Jetzt arbeitet Visterra an der Entwicklung eines Antikörpers, der alle vier Dengue-Virus-Serotypen weitgehend neutralisiert – und andere Viren, einschließlich des West-Nil-Virus, das vielen in den USA bekannt ist.

Abgesehen von der Grippe ist Dengue der größte globale Gesundheitserreger, sagt er. Wir versuchen, Krankheiten zu bekämpfen, die weltweit weit verbreitet sind, von denen jedoch viele Menschen nicht wirklich wissen.

Biotech-Unternehmertum, hier und da

Sasisekharan hat Erfolg mit Biotech-Startups und arbeitet in Entwicklungsländern mit wenig Risikokapital – wie Thailand und Singapur –, um Menschen bei der Gründung von Unternehmen zu helfen.

In weiten Teilen Asiens gibt es dieses „Tal des Todes“, in dem Engel und Risikokapitalgeber erst jetzt anfangen, sich zu etablieren, sagt er. Wir haben pragmatische Wege gefunden, um Menschen bei der Gründung von Unternehmen in einem so eingeschränkten Kontext zu helfen.

Dazu gehören unter anderem die Förderung akademischer Einrichtungen als Schlüsselakteure bei biotechnologischen Innovationen und die Zusammenarbeit mit Regierungen und Pharmaunternehmen, um Unterstützung anzubieten.

Zu Hause jedoch ist die Biotech-Industrie am Kendall Square explodiert, sagt Sasisekharan, mit fortschrittlicher Technologie und beispiellosem Zugang zu Risikokapitalfinanzierung. Wir erleben ein einzigartiges Fenster für Biotech-Unternehmen, um an die Börse zu gehen. Dies ist zum Teil der Venture-Capital-Community und dem MIT zu verdanken. Es ist ein Schmelztiegel von Menschen, Ideen, Möglichkeiten, sagt er. Und im Grunde ist es die Denkweise: Probleme lösen und sich auf Dinge konzentrieren, die einen gewissen Wert haben, um die Welt zu verändern.

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