Die proteinfaltende KI von DeepMind hat eine 50 Jahre alte große Herausforderung der Biologie gelöst

CASP / DeepMind

DeepMind hat bereits eine Siegesserie verbucht und KIs präsentiert, die gelernt haben, eine Vielzahl komplexer Spiele mit übermenschlichen Fähigkeiten zu spielen, von Go und StarCraft bis hin zu Ataris gesamtem Backkatalog. Aber Demis Hassabis, das öffentliche Gesicht und Mitbegründer von DeepMind, hat immer betont, dass diese Erfolge nur ein Sprungbrett zu einem größeren Ziel waren: KI, die uns tatsächlich hilft, die Welt zu verstehen.

Heute DeepMind und die Organisatoren des Dauerbrenners Kritische Bewertung der Proteinstrukturvorhersage (CASP)-Wettbewerb kündigte eine KI an, die die enorme Wirkung haben sollte, nach der Hassabis gesucht hat. Der neueste Version von DeepMinds AlphaFold , ein Deep-Learning-System, das die Struktur von Proteinen bis auf die Breite eines Atoms genau vorhersagen kann, hat eine der größten Herausforderungen der Biologie gemeistert. Es ist der erste Einsatz von KI zur Lösung eines ernsthaften Problems, sagt John Moult von der University of Maryland, der das CASP-Team leitet.

Ein Protein wird aus einem Band von Aminosäuren hergestellt, das sich mit vielen komplexen Windungen und Verwicklungen zusammenfaltet. Diese Struktur bestimmt, was es tut. Und herauszufinden, was Proteine ​​tun, ist der Schlüssel zum Verständnis der grundlegenden Mechanismen des Lebens, wann es funktioniert und wann nicht. Die Bemühungen zur Entwicklung von Impfstoffen gegen Covid-19 konzentrierten sich beispielsweise auf das Spike-Protein des Virus. Die Art und Weise, wie das Coronavirus an menschlichen Zellen hängen bleibt, hängt von der Form dieses Proteins und der Form der Proteine ​​an der Außenseite dieser Zellen ab. Der Spike ist nur ein Protein unter Milliarden in allen Lebewesen; Allein im menschlichen Körper gibt es Zehntausende verschiedener Arten von Proteinen.

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Beim diesjährigen CASP hat AlphaFold die Struktur von Dutzenden von Proteinen mit einer Fehlerspanne von nur 1,6 Angström vorhergesagt – das sind 0,16 Nanometer oder atomgroß. Dies übertrifft alle anderen Berechnungsmethoden bei weitem und erreicht erstmals die Genauigkeit von Techniken, die im Labor verwendet werden, wie z Kryo-Elektronenmikroskopie , Kernspinresonanz und Röntgenkristallographie . Diese Techniken sind teuer und langsam: Es kann Hunderttausende von Dollar und Jahre des Versuchs und Irrtums für jedes Protein dauern. AlphaFold kann die Form eines Proteins in wenigen Tagen finden.

Der Durchbruch könnte Forschern helfen, neue Medikamente zu entwickeln und Krankheiten zu verstehen. Langfristig wird die Vorhersage der Proteinstruktur auch dazu beitragen, synthetische Proteine ​​zu entwerfen, wie Enzyme, die Abfall verdauen oder Biokraftstoffe produzieren. Forscher suchen auch nach Möglichkeiten, synthetische Proteine ​​einzuführen, die die Ernteerträge erhöhen und Pflanzen nahrhafter machen.

Es ist ein sehr wesentlicher Fortschritt, sagt Mohammed AlQuraishi, ein Systembiologe an der Columbia University, der seine eigene Software zur Vorhersage der Proteinstruktur entwickelt hat. Es ist etwas, von dem ich einfach nicht erwartet hatte, dass es annähernd so schnell passiert. Es ist in gewisser Weise schockierend.

Das ist wirklich eine große Sache, sagt David Baker, Leiter des Institute for Protein Design an der University of Washington und Leiter des Teams hinter Rosetta, einer Familie von Proteinanalyse-Tools. Es ist eine erstaunliche Leistung, wie das, was sie mit Go gemacht haben.

Astronomische Zahlen

Die Struktur eines Proteins zu identifizieren ist sehr schwierig. Bei den meisten Proteinen haben die Forscher die Sequenz der Aminosäuren im Band, aber nicht die verzerrte Form, in die sie sich falten. Und es gibt typischerweise eine astronomische Anzahl möglicher Formen für jede Sequenz. Forscher ringen mit dem Problem spätestens seit den 1970er Jahren, als Christian Anfinsen den Nobelpreis für den Nachweis erhielt, dass Sequenzen die Struktur bestimmen.

Die Einführung von CASP im Jahr 1994 gab dem Feld einen Schub. Alle zwei Jahre veröffentlichen die Organisatoren etwa 100 Aminosäuresequenzen von Proteinen, deren Formen im Labor identifiziert, aber noch nicht veröffentlicht wurden. Dutzende Teams aus der ganzen Welt treten dann gegeneinander an, um den richtigen Weg zu finden, sie mithilfe einer Software zusammenzufalten. Viele der für CASP entwickelten Tools werden bereits von medizinischen Forschern verwendet. Aber der Fortschritt war langsam, da zwei Jahrzehnte inkrementeller Fortschritte keine Abkürzung für mühsame Laborarbeit brachten.

CASP bekam den Ruck, den es gesucht hatte, als DeepMind 2018 mit seinem in den Wettbewerb eintrat erste Version von AlphaFold . Es konnte immer noch nicht die Genauigkeit eines Labors erreichen, aber es ließ andere Computertechniken im Staub zurück. Forscher nahmen zur Kenntnis: Bald passten viele ihre eigenen Systeme an, um eher wie AlphaFold zu funktionieren.

In diesem Jahr nutzen mehr als die Hälfte der Einsendungen irgendeine Form von Deep Learning, sagt Moult. Die Genauigkeit war dadurch insgesamt höher. Bakers neues System namens trRosetta nutzt einige der Ideen von DeepMind aus dem Jahr 2018. Aber es kam immer noch mit Abstand auf den zweiten Platz, sagt er.

Bei CASP werden die Ergebnisse mit einem sogenannten globalen Distanztest (GDT) bewertet, der auf einer Skala von 0 bis 100 misst, wie nahe eine vorhergesagte Struktur der tatsächlichen Form eines Proteins entspricht, das in Laborexperimenten identifiziert wurde. Die neueste Version von AlphaFold schnitt bei allen Proteinen in der Herausforderung gut ab. Aber für etwa zwei Drittel von ihnen wurde ein GDT-Wert von über 90 erzielt. Sein GDT für die härtesten Proteine ​​war 25 Punkte höher als das nächstbeste Team, sagt John Jumper, der das AlphaFold-Team bei DeepMind leitet. 2018 betrug der Vorsprung rund sechs Punkte.

Eine Punktzahl über 90 bedeutet, dass alle Unterschiede zwischen der vorhergesagten Struktur und der tatsächlichen Struktur eher auf experimentelle Fehler im Labor als auf einen Fehler in der Software zurückzuführen sein könnten. Es könnte auch bedeuten, dass die vorhergesagte Struktur innerhalb des Bereichs der natürlichen Variation eine gültige alternative Konfiguration zu der im Labor identifizierten ist.

Laut Jumper gab es im Wettbewerb vier Proteine, an denen unabhängige Juroren die Arbeit im Labor noch nicht abgeschlossen hatten, und die Vorhersagen von AlphaFold wiesen sie auf die richtigen Strukturen hin.

AlQuraishi dachte, dass Forscher 10 Jahre brauchen würden, um von den Ergebnissen von AlphaFold aus dem Jahr 2018 zu den diesjährigen Ergebnissen zu gelangen. Das ist nahe an der physikalischen Grenze dessen, wie genau man werden kann, sagt er. Diese Strukturen sind grundsätzlich floppy. Es macht keinen Sinn, weit darunter über Auflösungen zu sprechen.

Puzzle Stücke

AlphaFold baut auf der Arbeit von Hunderten von Forschern auf der ganzen Welt auf. DeepMind griff auch auf ein breites Spektrum an Fachwissen zurück und stellte ein Team aus Biologen, Physikern und Informatikern zusammen. Einzelheiten zur Funktionsweise werden diese Woche auf der CASP-Konferenz und in einem Peer-Review-Artikel in einer Sonderausgabe der Zeitschrift veröffentlicht Proteine nächstes Jahr. Aber wir wissen, dass es eine Art Aufmerksamkeitsnetzwerk verwendet, eine Deep-Learning-Technik, die es einer KI ermöglicht, zu trainieren, indem sie sich auf Teile eines größeren Problems konzentriert. Jumper vergleicht den Ansatz mit dem Zusammensetzen eines Puzzles: Es setzt zuerst lokale Teile zusammen, bevor es diese zu einem Ganzen zusammenfügt.

DeepMind trainierte AlphaFold mit rund 170.000 Proteinen aus der Proteindatenbank, einer öffentlichen Sammlung von Sequenzen und Strukturen. Es verglich mehrere Sequenzen in der Datenbank und suchte nach Aminosäurepaaren, die in gefalteten Strukturen oft dicht beieinander liegen. Anhand dieser Daten schätzt es dann den Abstand zwischen Aminosäurepaaren in noch unbekannten Strukturen. Es ist auch in der Lage zu beurteilen, wie genau diese Vermutungen sind. Das Training dauerte einige Wochen, wobei eine Rechenleistung von 100 bis 200 GPUs verwendet wurde.

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Dame Janet Thornton vom European Bioinformatics Institute in Cambridge, UK, beschäftigt sich seit 50 Jahren mit Proteinen. Das ist wirklich so lange, wie es dieses Problem schon gibt, sagte sie letzte Woche in einer Pressekonferenz. Ich begann zu glauben, dass es zu meinen Lebzeiten nicht gelöst werden würde.

Viele Medikamente werden entwickelt, indem ihre 3D-Molekülstruktur simuliert und nach Wegen gesucht wird, diese Moleküle in Zielproteine ​​einzufügen. Dies ist natürlich nur möglich, wenn die Struktur dieser Proteine ​​bekannt ist. Dies sei nur bei einem Viertel der rund 20.000 menschlichen Proteine ​​der Fall, sagt Thornton. Damit bleiben 15.000 unerschlossene Angriffspunkte für Medikamente. AlphaFold wird ein neues Forschungsgebiet eröffnen.

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Ein Nachteil von AlphaFold ist, dass es im Vergleich zu konkurrierenden Techniken langsam ist. Das System von AlQuraishi, das einen Algorithmus verwendet, der als rekurrentes geometrisches Netzwerk (RGN) bezeichnet wird, kann Proteinstrukturen finden a millionenfach schneller – Rückgabe von Ergebnissen in Sekunden statt in Tagen. Seine Vorhersagen sind weniger genau, aber für einige Anwendungen ist Geschwindigkeit wichtiger, sagt er.

Forscher warten nun darauf herauszufinden, wie AlphaFold genau funktioniert. Sobald sie der Welt beschreiben, wie sie es tun, werden tausend Blumen blühen, sagt Baker. Die Leute werden es für alle möglichen Dinge verwenden, Dinge, die wir uns jetzt noch nicht vorstellen können.

Selbst ein weniger genaues Ergebnis wäre eine gute Nachricht für Menschen gewesen, die mit Enzymen oder Bakterien arbeiten, sagt AlQuraishi: Aber wir haben etwas noch Besseres mit unmittelbarer Relevanz für pharmazeutische Anwendungen.

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