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Ein Impfstoff bietet sofortige Immunität
Das Immunsystem des Körpers wird oft mit einer Armee verglichen und Impfstoffe mit Trainingsübungen, die Abwehrkräfte gegen Krankheitserreger aufbauen. Indem das Immunsystem inaktiven Formen eines Virus oder Bakteriums ausgesetzt wird, trainiert ein Impfstoff Antikörper, um im Falle einer Invasion einen echten Krankheitserreger abzuwehren. Impfstoffe bereiten zwar Antikörper vor, um einen Angreifer zu identifizieren, geben jedoch oft keine genauen Anweisungen, wie man ihn besiegen kann. Einige Antikörper können erfolgreich die Schwachstelle eines Krankheitserregers treffen, während andere das Ziel völlig verfehlen. Dies ist einer der Gründe, warum es normalerweise mehrere Wochen oder Monate dauert, bis einige Impfstoffe eine wirksame Immunantwort aufbauen.
Jetzt Forscher an der Scripps-Forschungsinstitut haben vorprogrammierte Chemikalien entwickelt, die an Antikörper binden und ihnen sagen, wie sie einen Teil eines Krankheitserregers, bekannt als sein Epitop, erkennen. In Experimenten fand das Team heraus, dass solche Chemikalien eine therapeutische Immunantwort auslösten, die das Wachstum von zwei Arten von Tumoren bei Mäusen hemmte. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Forscher in der aktuellen Ausgabe des Tagungsband der Nationalen Akademien der Wissenschaften .
Wir haben einen chemiebasierten Ansatz verwendet, der keine Antikörper induziert, die verschwendet werden könnten, sagt Carlos Barbas , Professor für Molekularbiologie und leitender Forscher an dem Papier. [Dieser Ansatz] könnte eine Immunantwort auf funktionelle Epitope des Pathogens konzentrieren, sei es Krebs oder ein Virus.
Der Impfstoff auf chemischer Basis der Gruppe kann eine Reihe von Problemen mit einigen aktuellen Impfstoffen sowohl in der Klinik als auch im Labor beheben. Heute gibt es nur zwei von der FDA zugelassene, lizenzierte Krebsimpfstoffe: einen gegen Hepatitis B im Zusammenhang mit Leberkrebs, den anderen gegen das humane Papillomavirus (HPV), das zu Gebärmutterhalskrebs führt. Bei beiden Impfstoffen müssen sich die Patienten mehreren Impfungen unterziehen, um im Laufe der Zeit eine wirksame Abwehr aufzubauen. Es gibt keine zugelassenen therapeutischen Impfstoffe, die bestehende Krebsarten direkt behandeln, und Forscher fanden es schwierig, Antikörper gegen Krebszellen zu trainieren, da sie aus dem Körper stammen und vom Immunsystem im Allgemeinen nicht als fremd angesehen werden.
In den letzten Jahren haben Forscher jedoch Zelloberflächenmarker identifiziert, die für Krebszellen einzigartig sind. Es gibt Moleküle, die als Adjuvantien bezeichnet werden, die an solche Marker binden und das Immunsystem dazu bringen, Tumore zu erkennen und anzugreifen. Adjuvantien werden heute in Kliniken verwendet, aber einige haben unerwünschte Nebenwirkungen – zum Beispiel Schmerzen, Fieber und Arthritis. Wissenschaftler suchen nun nach Wegen, monoklonale Antikörper – Antikörper, die aus einer einzelnen Zelllinie hergestellt werden – gentechnisch zu verändern, um Tumormarker zu erkennen und Krebs zu bekämpfen. Aber diese Methoden sind teuer, und Barbas sagt, dass ein auf Chemikalien basierender Ansatz eine billigere und schnellere Alternative darstellen könnte.
Barbas und sein Team entwickelten eine zweistufige chemische Strategie, die zuerst die Antikörper des Körpers in Alarmbereitschaft versetzt und ihnen dann Anweisungen gibt, welche Ziele sie zerstören sollen. In der ersten Phase entwarf Barbas eine Chemikalie, die es Antikörpern nach Injektion ermöglicht, kovalente Bindungen zu bilden. Normalerweise können Antikörper solche Bindungen nicht eingehen. In der zweiten Phase wird ein kleines Adaptermolekül mit zwei Teilen injiziert: einem, das sich kovalent an Antikörper bindet, und einem anderen, das an ein spezifisches Epitop oder einen Krebsmarker bindet. Bei der Injektion verbindet sich dieses Adaptermolekül mit Antikörpern und sucht dann das spezifische Epitop eines Ziels und bindet sich daran. Die Methode ist im Wesentlichen so, als würde man Antikörpern einen Piepser geben und sie in den Standby-Modus versetzen. Sie warten auf einen Anruf in Form des Adaptermoleküls, das sie, einmal verbunden, sofort direkt an die Schwachstelle des Ziels führt, wo der Antikörper den Erreger angreifen und deaktivieren kann.
In ihren Experimenten implantierten Barbas und seine Kollegen Tumoren für Dickdarmkrebs und Melanome in die Flanken von Mäusen und beobachteten, wie die Tumore im Laufe der Zeit wachsen. Dann injizierten sie Mäusen eine Chemikalie, die Antikörper aktivierte, bevor sie ihnen erneut Adaptermoleküle injizierten, die sowohl an Antikörper als auch an Integrine binden – Oberflächenproteine, die auf jedem Tumortyp vorkommen. Die Forscher maßen das Tumorvolumen bis zu einem Monat nach der Injektion, entfernten dann die Tumore und wogen sie. Sie fanden heraus, dass diejenigen, die mit dem zweistufigen Impfstoff behandelt wurden, deutlich kleiner waren als diejenigen, die Tieren entnommen wurden, denen nur die Adaptermoleküle oder ein häufig verwendeter adjuvanter Impfstoff injiziert worden waren. Die von uns verwendeten Moleküle können auch menschliche Rezeptoren binden, sagt Barbas. Dies könnte möglicherweise direkt auf den Menschen übertragen werden.
Barbas sagt, dass es möglich sein könnte, den neuen Impfstoffansatz auf andere Krebsarten und Krankheiten zuzuschneiden. Die Forscher müssten für jede Krankheit zunächst spezifische molekulare Marker identifizieren und dann Adaptermoleküle entwickeln, die Antikörper dazu bringen, an diese Marker zu binden.
Die Herausforderungen stellen sich gerade bei diesen zielgerichteten Molekülen, sagt Barbas. Sicherlich gibt es in der Literatur viel, das verwendet werden kann, aber die faszinierenden, denen wir nachgehen wollen, gibt es noch nicht. Vor kurzem wurde bei der Grippe ein hochkonserviertes Epitop gefunden, und wir möchten ein kleines Molekül entwickeln, das an dieses Epitop und an einen Antikörper bindet. Das gleiche möchten wir auch mit HIV machen.
Howard Kaufman , Direktor des Melanom- und Sarkom-Programms am Mount Sinai, untersucht die immunsuppressiven Mechanismen von Krebs, insbesondere bei Melanomen, und beginnt mit klinischen Phase-I-Studien zum Testen eines Melanom-Impfstoffs. Kaufman sagt, dass die Impfstofftechnik von Barbas einen neuen Weg zur Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten darstellt. Das ist ein ansprechender Ansatz, sagt Kaufman. Es ist eine Möglichkeit, eine sofortige Immunisierung zu erhalten, anstatt darauf zu warten, dass eine Kinetik T-Zell-Antworten entwickelt.
Kaufman betont auch, dass noch mehr Arbeit geleistet werden muss, um herauszufinden, ob die Technik beim Menschen funktioniert. Es ist nicht klar, ob dies einem langfristigen Schutz dient, und es wäre interessant zu versuchen, Mäuse, die Tumore abgestoßen haben, später mit einem [anderen] Tumor herauszufordern, um zu sehen, ob sie noch geschützt sind, sagt er. Das wäre relevanter für die menschliche Situation.