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Genetische „Lichtschalter“ steuern die Muskelbewegung
Mit lichtempfindlichen Proteinen aus einer einzelligen Alge und einer winzigen LED-Manschette an einem Nerv haben Forscher die Beinmuskulatur von Mäusen veranlasst, sich als Reaktion auf Millisekunden-Lichtimpulse zusammenzuziehen.
Leichte Bewegung: Dieses Bild zeigt einen Querschnitt eines Ischiasnervs einer Maus, der gentechnisch verändert wurde, um ein lichtempfindliches Protein zu produzieren (in grün dargestellt). Stanford-Forscher nutzten dieses Protein, um Muskelbewegungen im Bein des Tieres auszulösen.
Die Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift Naturmedizin , markiert den ersten Einsatz der aufkommenden Technologie, die als Optogenetik bekannt ist, um Muskelbewegungen zu kontrollieren. Entwickelt vom Co-Autor der Studie Karl Deisseroth , einem außerordentlichen Professor für Bioengineering und Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften an der Stanford University, ermöglicht es Optogenetik, Neuronen mit Licht zu stimulieren, indem das Gen für ein Protein namens Channelrhodopsin-2 aus einer Grünalge eingefügt wird. Wenn ein modifiziertes Neuron blauem Licht ausgesetzt wird, initiiert das Protein eine elektrische Aktivität innerhalb der Zelle, die sich dann von Neuron zu Neuron ausbreitet. Durch die Kontrolle, welche Neuronen das Protein herstellen und welche Zellen dem Licht ausgesetzt sind, können Wissenschaftler die neurale Aktivität in lebenden Tieren mit beispielloser Präzision steuern. Der andere leitende Autor der Zeitung, Scott Delp , Professor für Bioengineering, Maschinenbau und orthopädische Chirurgie in Stanford, sagt, dass die optische Kontrollmethode für sein Studium der Muskeln und der Biomechanik der menschlichen Bewegung fantastische Vorteile gegenüber der elektrischen Stimulation bietet.
Mitglieder von Deisseroths Labor hatten Mäuse so verändert, dass sie Channelrhodopsin-2 sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem produzieren. Michael Llewellyn, ein ehemaliger Doktorand in Delps Labor, entwickelte eine winzige, implantierbare LED-Manschette, um den Nerv gleichmäßig mit Licht zu versorgen. Er legte die Manschette an den Ischiasnerven betäubter Mäuse an und löste Millisekunden-Lichtimpulse aus. Dadurch zog sich die Beinmuskulatur der Mäuse zusammen. Als Llewellyn die durch Licht stimulierten Muskelkontraktionen mit denen verglich, die mit einer ähnlichen elektrischen Manschette erzeugt wurden, stellte er fest, dass die durch Licht ausgelösten Kontraktionen der normalen Muskelaktivität viel ähnlicher waren.
Muskeln bestehen aus zwei unterschiedlichen Fasern: kleinen, langsamen, ermüdungsbeständigen Fasern, die typischerweise für Aufgaben verwendet werden, die eine Feinmotorik über längere Zeiträume erfordern, und größeren, schnelleren Fasern, die höhere Kräfte erzeugen können, aber ermüdungsanfälliger sind. Im Körper werden zuerst die kleinen, langsamen Fasern aktiviert, während die großen, schnellen Fasern für schnelle Kraft- oder Geschwindigkeitsstöße reserviert sind. Wenn Muskeln mit elektrischen Impulsen stimuliert werden, werden zuerst die schnellen Fasern aktiviert. Beim optogenetischen Switch wurden die Fasern jedoch in der normalen, physiologischen Reihenfolge rekrutiert: langsame Fasern zuerst, schnelle Fasern dann. Durch die Veränderung der Lichtintensität stellte Llewellyn fest, dass er sogar nur die langsamen Fasern auslösen konnte – eine Leistung, die mit elektrischer Stimulation nicht möglich war.
In naher Zukunft, sagt Delp, wird die Technologie die Studien verbessern, die sein Labor und andere zur Muskelaktivität in Tiermodellen von Schlaganfällen, Lähmungen, ALS und anderen neuromuskulären Erkrankungen durchführen. Er hofft auch, dass mit solchen optischen Schaltern mit der Zeit – lange Zeit, wie er zugibt – Patienten mit körperlichen Behinderungen durch Nervenschäden wie Schlaganfall, Rückenmarksverletzung oder Zerebralparese geholfen werden könnte. Eine Möglichkeit, sagt er, wäre die optische Stimulation anstelle der funktionellen elektrischen Stimulation (FES), bei der elektrischer Strom an bestimmte Nerven oder Muskeln angelegt wird, um Muskelkontraktionen auszulösen. Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat bereits FES-Geräte zugelassen, die bei einigen gelähmten Menschen die Handfunktion und die Blasenkontrolle wiederherstellen können. FES kann jedoch schnell zu Muskelermüdung führen. Delp hofft, dass die optische Stimulation insbesondere bei Greiffunktionen zu einer besseren Ermüdungsresistenz und möglicherweise zu einer feineren Muskelkontrolle führt.
Das ist eine brillante Studie, eine wirklich schöne Wissenschaft, sagt Robert Kirsch , ein Bioingenieur an der Case Western Reserve University und stellvertretender Direktor des Cleveland Functional Electrical Stimulation Center; er war nicht an der Forschung beteiligt. Ich denke, es gibt viele [klinische Implikationen], sagt er, obwohl er wie Delp und Llewellyn anmerkt, dass viele hohe Hürden genommen werden müssen – nicht zuletzt die Entwicklung eines sicheren und effektiven Weges, um das Channelrhodopsin-2-Gen an Nerven zu transportieren Zellen beim Menschen. Sonst, sagt Kirsch, wäre mein einziger Einwand, dass sie das Ermüdungsproblem mit FES gelöst haben. Ich bin mir ziemlich sicher, dass das nicht passiert ist. Stattdessen glaubt Kirsch, dass die meiste Müdigkeit bei FES-Patienten auf Muskelatrophie und -schwäche zurückzuführen ist, die sich bei chronisch Gelähmten entwickeln.
C. J. Heckman , Professor für Physiologie an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University, stimmt zu: Es stimmt, dass ein Großteil der Müdigkeit bei FES-Patienten auf chronische Muskelatrophie zurückzuführen ist. Aber, sagt er, wenn Sie die Muskeln im Laufe der Zeit in der richtigen Rekrutierungsreihenfolge wiederholt stimulieren könnten, könnten Sie möglicherweise viele Muskelfunktionen wiederherstellen. Dies könnte Lähmungspatienten helfen, ihre langsamen Muskelfasern zu erhalten, was eine große Sache wäre, sagt Heckman. Dies liegt daran, dass diese Fasern einen großen Prozentsatz der Muskelarbeit leisten – alles von der Haltung bis zum Tippen auf einer Tastatur.
Delp ist auch der Ansicht, dass stimulationsbasiertes Training eine wichtige Anwendung für die optische Muskelkontrolle sein könnte, ebenso wie es Rollstuhlfahrern helfen könnte, beim Stehen nach Büchern oder Tellern in einem Schrank zu greifen. Ich bin jedoch nicht besonders high darin, die Fortbewegung zu kontrollieren – das heißt, das Gehen – entweder mit elektrischer oder optischer Stimulation, sagt Delp. Es ist ein unglaublich kompliziertes Befehls- und Kontrollschema, das wirklich schwer zu koordinieren ist.
In der Zwischenzeit haben Delp und Llewellyn begonnen, ein anderes lichtempfindliches Protein, Halorhodopsin, zur Hemmung motorischer Nerven bei Mäusen zu verwenden, mit der Idee, Muskelspastik zu behandeln oder sogar zu heilen, oft eine schwerwiegende Nebenwirkung von Gehirn- oder Wirbelsäulenverletzungen . Aktuelle Behandlungen sind alles andere als ideal; Ärzte können alle paar Monate Botulinumtoxin in die betroffenen Muskeln spritzen, um sie zu lähmen, orale Medikamente wie Valium einnehmen, die den ganzen Körper anstatt nur den betroffenen Muskel betreffen, oder in den schwersten Fällen die Nerven oder Sehnen des Spastikers durchtrennen Muskel – eine dauerhafte Behandlung, bei der der Patient keine Kontrolle über diesen Muskel hat. Delp hofft, dass die Gentechnik der Nerven mit Halorhodopsin es Menschen ermöglichen könnte, mit Licht die von Spastik betroffenen Muskeln reversibel zu entspannen.
Ich denke, das ist eine großartige Idee zur Behandlung von Spastik, sagt Jerry Silver , ein Neurowissenschaftler bei Case Western. Auf dem Weg kann es jedoch einige Schwierigkeiten geben, sagt er. In Zusammenarbeit mit Case-Kollegen hat Silver ein Unternehmen namens LucCell gegründet, um klinische Anwendungen der Optogenetik zu entwickeln. In einem Unternehmensprojekt versuchen Wissenschaftler, Halorhodopsin und andere hemmende Opsine in Tiermodellen einzusetzen, um den Muskel abzuschalten, der den Blasenschließmuskel steuert; Ihr ultimatives Ziel ist es, gelähmten Menschen die Blasenfunktion wiederherzustellen. Obwohl sie einige physiologische Veränderungen im Verhalten des Schließmuskels beobachtet haben, konnten sie ihn nicht genug entspannen. Wir lernen, dass es einfacher ist, Dinge ein- als auszuschalten, sagt er. Dennoch bleibt das Team hartnäckig und sucht nach besseren Wegen, das Gen zu Nervenzellen zu transportieren und nach Wegen, die Produktion des Proteins auf der Zelloberfläche zu erhöhen.
Alles hängt von der Fähigkeit ab, das Transgen ohne Probleme an die richtige Stelle im Genom der Person zu bringen, stimmt Llewellyn zu. Es ist das Haupthindernis.