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Große Hoffnung für winzige Partikel
Nanopartikel, die zwei oder mehr Medikamente gleichzeitig abgeben, können Bauchspeicheldrüsenkrebstumore erheblich schrumpfen und auch ihre Ausbreitung reduzieren, sagen Forscher des Massachusetts General Hospital. Tayyaba Hasan , der auch Professor für Dermatologie an der Harvard Medical School ist, leitete die Entwicklung und Erprobung von zwei Nanozellen. Diese Nanozellen kombinieren eine lichtbasierte Therapie mit Molekülen, die das Wachstum von Krebszellen oder der Blutgefäße, die sie ernähren, hemmen.
Obwohl die Partikel bisher nur an Mäusen untersucht wurden, ist die Krebsforschungsgemeinschaft begeistert. Bauchspeicheldrüsenkrebs bleibt einer der tödlichsten und am schwersten zu behandelnden Krebsarten; Die Sterberaten haben sich in den letzten 30 Jahren kaum verändert. Nach der Diagnose leben die Patienten in der Regel nur noch sechs Monate und weniger als 5 Prozent überleben fünf Jahre. In Bezug auf die Patientenpopulation können wir sehr wenig für sie tun, sobald wir den Krebs gefunden haben, sagt Craig Thompson , Direktor des Abramson Cancer Center an der University of Pennsylvania.
Hasan und zwei Forschungsstipendiaten in ihrem Labor, Prakash Rai und Lei Z. Zheng, präsentierten ihre ersten Ergebnisse am 17. November auf der Internationale Konferenz über molekulare Targets und Krebstherapeutika , die gemeinsam von der American Association for Cancer Research, dem U.S. National Cancer Institute (NCI) und der European Organization for Research and Treatment of Cancer veranstaltet wird.
Der erste Nanozellentyp des Teams wurde entwickelt, um Tumore effektiv auszuhungern, indem sie ihre Blutzufuhr unterbrechen. Sie schlossen ein lichtempfindliches Medikament namens Verteporfin ein, das giftige Sauerstoffradikale erzeugt, wenn es bestimmten Lichtwellenlängen ausgesetzt wird, in festen Polymer-Nanopartikeln. Diese Nanopartikel wurden dann zusammen mit Bevacizumab in Lipidpartikeln eingekapselt, einem Antikörper, der spezifisch das Wachstum neuer Blutgefäße hemmt, indem er ein Protein namens VEGF blockiert. Sowohl Verteporfin als auch Bevacizumab sind bereits von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen. Bevacizumab ist zur Behandlung von fortgeschrittenem Dickdarm-, Brust-, Lungen- und Nierenkrebs zugelassen; es wird vermarktet von Genentech als Avastin. Verteporfin wird verwendet, um abnormale Blutgefäße bei der feuchten Makuladegeneration zu beseitigen. Es wird als Visudyne von . verkauft Novartis .
In einer früheren kleinen klinischen Studie erhöhte Verteporfin allein die mediane Überlebenszeit von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs von sechs Monaten auf neun Monate. Die Zugabe von Avastin verlängerte jedoch die Überlebenszeit nicht – möglicherweise, weil Avastin die Blutgefäße des Tumors abtötete, was es schwierig machte, genug von dem lichtempfindlichen Medikament an den Krebs zu bekommen.
Werden die Nanozellen hingegen intravenös injiziert, bringen sie beide Medikamente direkt in das Innere der Krebszellen. Blutgefäße in normalem Gewebe sind für die Nanopartikel undurchlässig, aber Blutgefäße in Tumoren sind undicht, mit viel größeren Poren, die die Nanopartikel passieren lassen. Dadurch reichern sich die Nanopartikel im Inneren von Tumoren an und geben mehr von ihrer Nutzlast an die Krebszellen ab als an gesunde Zellen. Die Nanozellen bieten den Tumoren eine höhere wirksame Medikamentendosis sowie weniger Nebenwirkungen, da die Forscher eine niedrigere Dosis beider Medikamente als üblich verwendeten.
Das Team implantierte menschliche Bauchspeicheldrüsenkrebszellen in Mäuse und ließ Tumore wachsen. Anschließend injizierten sie den Mäusen eine Einzeldosis der Nanozellen und setzten den Tumor langwelligem Licht aus. Mäuse, denen diese einzige Behandlung verabreicht wurde, zeigten eine stärkere Verringerung ihrer Tumorgröße als Mäuse, die mit einem der beiden Wirkstoffe allein behandelt wurden. Die mit den Nanozellen behandelten Mäuse wiesen außerdem mindestens zweimal weniger Metastasen in Leber, Lunge und Lymphknoten auf. Diese Dinge als separate Einheiten zu injizieren ist nicht so effektiv, wie sie zu einem Konstrukt zu kombinieren, sagt Hasan.
Hasan glaubt, dass dies daran liegt, dass die Nanozellen tatsächlich mit den Tumorzellen verschmelzen und das Avastin in die Zelle transportieren, anstatt nur nach außen. Und obwohl Hasans Labor keine Toxizitätsstudien durchgeführt hat, hofft sie, dass die bevorzugte Ansammlung der Nanozellen in Tumoren die Nebenwirkungen des Medikaments verringern kann, die ziemlich gefährlich sein können. Bis zu 30 Prozent der Patienten, die Avastin erhalten, leiden unter kardiovaskulären Nebenwirkungen, darunter gefährlich hoher Blutdruck, Schlaganfall und Herzinsuffizienz.
Shiladitya Sengupta , Assistenzprofessor für Medizin und Gesundheitswissenschaften und Technologie an der Harvard Medical School, bezeichnet die Ergebnisse von Hasans Mausexperimenten als dramatisch. Er sagt: Im Zusammenhang mit Bauchspeicheldrüsenkrebs [sind die Ergebnisse] hervorragend, weil es keine Therapie gibt.
Sengupta beteiligte sich nicht an Hasans Forschung, aber er hatte die Idee der Wirkstofffreisetzung mithilfe von Nanozellen. Technologieüberprüfung zeichnete ihn für diese Idee mit einem TR35-Award 2005 aus. Er hat mitgegründet Cerulean Pharma die Nanozellenplattform und andere nanopharmazeutische Verabreichungsmethoden zu kommerzialisieren. Aber ein kniffliger Aspekt der Technologie sei, dass sie für jede neue Kombination von Medikamenten individuell optimiert werden müsse, sagt er.
Hasans Team hat bereits eine zweite Nanozelle entwickelt, die verhindern soll, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs Resistenzen gegen Chemotherapie entwickelt, ein sehr häufiges Problem. Andere Forscher haben zwei Proteine, EGFR und MET, als besonders wichtig für die Entwicklung und das Wachstum von Bauchspeicheldrüsenkrebs identifiziert. Tatsächlich erhöhen die Zellen in Krebszelllinien im Labor, wenn Biologen EGFR blockieren, ihre Produktion von MET und umgekehrt. Um die Tumore besser zu kontrollieren, machte sich Hasans Team daran, EGFR und MET gleichzeitig anzugreifen und gleichzeitig den Tumor erneut mit Licht zu treffen, um die Wirksamkeit der Behandlung zu erhöhen.
Diese zweite Nanozelle erforderte ein anspruchsvolleres Design. Rai begann mit einem kleinen Molekül namens PHA-66572, das das MET-Protein hemmt, und beschränkte es in die gleiche Art von festen Polymer-Nanopartikeln, die in der ersten Nanozelle verwendet wurden. Anschließend umgab er diese Nanopartikel mit Cetuximab, einem Antikörper, der EGFR blockiert. Schließlich fügte er Visudyne in eine Lipidkugel ein, mit der er diese beiden Schichten einkapselte.
Zheng sagt, dass die Tumore bei Mäusen, denen Bauchspeicheldrüsenkrebs implantiert worden war und denen dann eine einzige Injektion der Nanozellen gefolgt von einer Lichttherapie verabreicht wurde, dramatisch geschrumpft waren. Er misst noch die Auswirkungen auf die Metastasierung, aber da das MET-Protein bei den meisten Krebsarten mit Metastasierung aktiv ist (nicht nur bei Bauchspeicheldrüsenkrebs), sind die Forscher optimistisch, dass die Wachstumsfaktor-Nanozellen auch die Anzahl und Größe der Metastasen signifikant verringern werden .
Zheng sagt, dass diese Ergebnisse aufgrund der offensichtlichen Verringerung der Toxizität der Medikamente besonders ermutigend sind. Pfizer hat PHA-66572 speziell entwickelt, um MET in Krebszellen zu blockieren, aber es erwies sich als so giftig, dass das Unternehmen das Medikament aufgab. Im Gegensatz dazu sagt Zheng, dass die Tiere, denen er die Nanozelle verabreichte, ein normales Aktivitätsniveau behielten und kein Gewicht verloren.
Hasan hofft, dass beide Nanozellen innerhalb weniger Jahre an Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs getestet werden. Da Avastin und Visudyne bereits von der FDA zugelassen sind, werden ihre zweiteiligen Nanozellen wahrscheinlich die ersten getesteten sein, wahrscheinlich in etwa zwei Jahren, aber vielleicht schon in einem Jahr, sagt sie.
Das NCI führt bereits im Rahmen eines neuen Arzneimittelantrags bei der FDA toxikologische Tests der Avastin-Visudyne-Nanozelle durch. Der Wachstumsfaktor Nanozelle soll bald in die Klinik kommen, sagt Hasan. Der Schlüssel liegt darin, den besten MET-Hemmer zu finden, und Hasan sagt, dass andere Forscher bereits mehrere vielversprechende Kandidaten testen.