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Herstellung von Dopamin im Gehirn mit Gentherapie
Parkinson-Patienten, die das Medikament Levodopa oder L-Dopa einnehmen, sind unweigerlich enttäuscht. Zunächst, während der Flitterwochen, werden ihre Symptome (einschließlich Zittern und Gleichgewichtsstörungen) unter Kontrolle gebracht. Aber mit der Zeit wird das Medikament weniger wirksam. Sie benötigen möglicherweise auch ultrahohe Dosen, und einige verbringen Stunden am Tag in einem Zustand von fast gefrorener Lähmung.
Ein Biotech-Unternehmen namens Voyager Therapeutics glaubt nun, dass es die Wirkung von L-Dopa durch einen überraschenden Ansatz verlängern kann: die Gentherapie. Das Unternehmen mit Sitz in Cambridge, Massachusetts, testet die Idee an Parkinson-Patienten, die sich bereit erklärt haben, sich einer Gehirnoperation und einer Injektion neuer DNA zu unterziehen.
Illustration von Sergio Membrillas
Parkinson tritt auf, wenn dopaminproduzierende Neuronen im Gehirn zu sterben beginnen und Bewegungssymptome verursachen, die den Boxchampion Muhammad Ali und den Schauspieler Michael J. Fox betrafen, deren gemeinnützige Stiftung dazu beigetragen hat, die Entwicklung der experimentellen Behandlung von Voyager zu finanzieren.
Die Ursache von Parkinson ist nicht gut verstanden, aber der Grund, warum das Medikament nachlässt, ist es. Das liegt daran, dass das Gehirn auch beginnt, ein Enzym zu verlieren, das als aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase oder AADC bekannt ist und benötigt wird, um L-Dopa in Dopamin umzuwandeln.
Die Strategie von Voyager, die es in einer kleinen Studie an Patienten ausprobiert hat, besteht darin, Viren, die das Gen für AADC tragen, in das Gehirn zu injizieren, ein Ansatz, von dem es glaubt, dass es die Uhr zurückdrehen kann, so dass L-Dopa bei fortgeschrittenen Parkinson-Patienten wieder zu wirken beginnt es tat in ihren Flitterwochen.
Videos von Patienten vor und nach der Einnahme von L-Dopa machen deutlich, warum sie möchten, dass das Medikament in einer niedrigeren Dosis wirkt. Im „Aus“-Zustand bewegen sich Menschen in Zeitlupe. Sich an die Nase zu fassen kostet Kraft. In einem eingeschalteten Zustand, wenn das Medikament wirkt, sind sie wackelig, aber nicht annähernd so schwer behindert.
Sie schlagen sich zunächst gut, sprechen dann aber sehr unregelmäßig auf L-Dopa an, sagt Krystof Bankiewicz, der Wissenschaftler der University of California, der den Gentherapieplan entwickelt hat und Mitbegründer von Voyager ist. Dieser Versuch soll das Enzym wiederherstellen und es ihnen ermöglichen, für einen längeren Zeitraum geweckt oder „an“ zu sein.
Krystof Bankiewicz, Mitbegründer von Voyager Therapeutics, begann vor 30 Jahren mit der Arbeit an der Anwendung der Gentherapie für Parkinson.
Voyager wurde 2013 gegründet, ging später an die Börse und sammelte etwa 86 Millionen US-Dollar. Das Unternehmen ist Teil einer Welle von Biotechs, die Geld für die Gentherapie sammeln konnten, eine Technologie, die sich auszuzahlen beginnt: Nach drei Jahrzehnten der Forschung erreichen einige Produkte den Markt.
Im Gegensatz zu herkömmlichen Arzneimittelstudien werden bei Gentherapiestudien oft sehr hohe Erwartungen an den Erfolg der Behandlung gestellt. Denn es korrigiert DNA-Fehler, deren biologische Folgen genau bekannt sind. Genzyme, eine Einheit des europäischen Arzneimittelherstellers Sanofi, zahlte Voyager 65 Millionen Dollar und versprach Hunderte von Millionen mehr, um alle von ihm entwickelten Behandlungen in Europa und Asien zu verkaufen.
„Wir arbeiten mit 60 Jahren Dopamin-Pharmakologie“, sagt Steven Paul, CEO von Voyager und ehemaliger leitender Angestellter beim Arzneimittelriesen Eli Lilly. Wenn wir das Gen zum richtigen Zeitpunkt in das richtige Gewebe bringen können, wäre es überraschend, wenn es nicht funktionieren würde.
Aber das sind große Wenns. Tatsächlich stammt das Konzept für die Parkinson-Gentherapie aus dem Jahr 1986, als Bankiewicz erstmals feststellte, dass zu wenig AADC der Grund dafür war, dass L-Dopa nicht mehr wirkt. Er dachte, Gentherapie könnte eine Möglichkeit sein, das zu beheben, aber erst 20 Jahre später konnte er die Idee in einer von der UCSF durchgeführten Studie an 10 Patienten testen.
In dieser Studie, sagt Bankiewicz, war die Genabgabe nicht so erfolgreich wie erwartet. Nicht genügend Gehirnzellen wurden mit der neuen genetischen Information aktualisiert, die ihnen durch Viren zugeführt wird, die in das Gehirn injiziert werden. Die Patienten schienen sich zu verbessern, aber nicht viel.
Obwohl die Behandlung nicht wie geplant funktionierte, hob diese frühe Studie einen Vorteil hervor, den der Ansatz von Voyager gegenüber anderen hat. Es ist möglich, AADC mit einer Markerchemikalie zu markieren, sodass Ärzte tatsächlich sehen können, wie es im Gehirn der Patienten wirkt. Tatsächlich ist die kontinuierliche Produktion des Dopamin-bildenden Enzyms noch mehrere Jahre später im Gehirn der UCSF-Patienten sichtbar.
Es ist möglich, AADC mit einer Markerchemikalie zu markieren, sodass Ärzte tatsächlich sehen können, wie es im Gehirn der Patienten wirkt.
Im Gegensatz dazu mussten Ärzte in einigen früheren Studien zur Gentherapie warten, bis die Patienten starben, um herauszufinden, ob die Behandlung korrekt durchgeführt worden war. Dies ist eine einmalige Behandlung, sagt Paul. Und anatomisch sagt es uns, ob wir es an der richtigen Stelle haben.
Eine neue laufende Studie, die von Voyager durchgeführt wird, soll viel höhere DNA-Spiegel in die Gehirne der Patienten bringen, in der Hoffnung, bessere Ergebnisse zu erzielen. Zu diesem Zweck entwickelte Bankiewicz ein System, um die mit Genen beladenen Viruspartikel durch Druckschläuche zu injizieren, während ein Patient in einem MRT-Scanner liegt. Auf diese Weise kann der Chirurg das Putamen sehen, die Gehirnregion, in der die DNA enden soll, und sicherstellen, dass sie von der Behandlung abgedeckt wird.
Es sind weitere Gentherapien für die Parkinson-Krankheit geplant oder in Erprobung. Eine an den National Institutes of Health entwickelte Studie versucht, einen Wachstumsfaktor hinzuzufügen und Zellen zu regenerieren. Ein europäisches Unternehmen, Oxford BioMedica, versucht, Dopamin zu ersetzen.
Insgesamt waren in diesem Jahr laut der Alliance for Regenerative Medicine, einer Handelsgruppe, 48 klinische Studien zum Gen- oder Zellersatz im Gehirn und Nervensystem im Gange. Das Nervensystem ist nach Krebs, Herzkrankheiten und Infektionen das vierthäufigste Ziel für diese Art der experimentellen Behandlung.
Die Mitarbeiter von Voyager sind begeistert von einem Studienteilnehmer, den sie Patient Nummer 6 nennen und den sie seit mehreren Monaten verfolgen – seit er die Behandlung erhalten hat. Vor der Gentherapie nahm er eine hohe Dosis L-Dopa ein, verbrachte aber immer noch sechs Stunden am Tag in einem Off-Zustand. Jetzt hat er nur noch zwei Stunden am Tag frei und nimmt weniger von der Droge.
Dieser Patient erhielt die bisher höchste DNA-Dosis und bedeckte den größten Gehirnbereich. Das ist ein Teil dessen, was Voyager glauben lässt, dass sich höhere Dosen als wirksam erweisen sollten. Ich glaube, dass das frühere Scheitern von Gentherapiestudien bei Parkinson auf eine suboptimale Verabreichung zurückzuführen war, sagt Bankiewicz.