Hoher Einsatz für Gentherapie

Kathy High schläft heutzutage nicht gut. Der Hämatologe der University of Pennsylvania, der an chronischer Schlaflosigkeit leidet, ruht sich jetzt noch weniger aus als sonst. Der Grund? Betonen. Gentherapie ist hoch.

Dies sind keine einfachen Zeiten für High und andere Forscher, die versuchen, Patienten mit DNA zu heilen. Ein paar hundert Meter die Straße runter vom Büro des High's Children's Hospital in Philadelphia, drüben im Hauptkrankenhaus von Penn, starb der 18-jährige Jesse Gelsinger im vergangenen September, nachdem er eine Gentherapie wegen einer seltenen Lebererkrankung erhalten hatte. Der Tod des Teenagers veranlasste die Gentherapie-Community zu einer sehr öffentlichen Seelensuche und einer intensiven Prüfung durch die Food and Drug Administration. Im Januar hat die FDA alle Humanstudien des Penn’s Institute for Human Gene Therapy, einschließlich derjenigen, für die sich Gelsinger freiwillig gemeldet hatte, auf unbestimmte Zeit ausgesetzt.

Diese Geschichte war Teil unserer März-2000-Ausgabe

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Ruhiger und schon vor Gelsingers Tod haben sich einst enthusiastische Privatunternehmen von der Gentherapie zurückgezogen. Das Schweizer Pharmaunternehmen Novartis hat 1998 sein Vorzeigeprojekt zur Gentherapie gegen Hirntumore beendet. Das Biotech-Kraftpaket Chiron hat letztes Jahr praktisch neue interne Gentherapie-Forschungen eingestellt. Von 14 Biotech-Firmen, die 1995 Gentherapie-Studien finanzierten, existiert die Hälfte nicht mehr als unabhängige Unternehmen, und die Aktienkurse der meisten Überlebenden sind gesunken.

Getrieben von der Logik des Endergebnisses haben viele Unternehmen entschieden, dass es sinnvoller ist, in bewährte Medikamentenstrategien zu investieren, als in eine hochgradig experimentelle Behandlung, die bisher keine endgültigen Heilungen gebracht hat. Auf einer Konferenz im vergangenen November charakterisierte Inder Verma vom Salk Institute, ein prominenter Forscher auf diesem Gebiet, die bisherigen Erfolge der Gentherapie als nahezu nicht existent. Aber Verma, High und viele ihrer Kollegen haben sich entschieden, trotz öffentlicher Kontrolle und der kalten Füße der Industrie durchzuhalten. Eine Motivation: Sie arbeiten an genetischen Behandlungen für Hämophilie und glauben, dass diese Krankheit möglicherweise die erste ist, die durch Gentherapie geheilt werden kann.

Für den Bereich der Gentherapie hängt viel von den Ergebnissen der Hämophilie-Forschung ab. Wenn es eine Heilung gibt, könnten die Blüte – und die Unternehmensinvestitionen – zurückkommen. Kommt es zu einer Pleite, rückt das gesamte Unternehmen einen Schritt näher in eine Sackgasse. Der damalige Präsident Jim Wilson, Direktor des Penn's Institute for Human Gene Therapy, sprach während des jährlichen Treffens der American Society for Gene Therapy im vergangenen Juni mit einer kleinen Gruppe müder Kollegen, um die Stimmung des Augenblicks einzufangen. Es stehe unglaublich viel auf dem Spiel, sagte Wilson. Ausnahmsweise darf ich sagen, was ich wirklich denke: Ich hoffe bei Gott, das funktioniert.

Unbeirrt

Kathy Highs Vater dachte einmal, sie wäre eine bessere Wissenschaftlerin als Ärztin, sagt sie, weil er den Eindruck hatte, dass ich angesichts der Gefahr in Panik geriet. Das ist eine Übertreibung, hohe Behauptungen, und selbst wenn ihre Kollegen auf der Straße mit einer von der FDA verhängten Schließung konfrontiert sind, die bei Redaktionsschluss von TR noch in Kraft ist, schlägt sie keinen Rückzug. Sie hat mehrere Gründe, sich zu behaupten. Zum einen verwendet sie ein sichereres Gentherapie-Verabreichungssystem oder einen Vektor als dasjenige, das Gelsinger getötet hat. Und die Krankheit, die sie zu heilen versucht – Hämophilie – ist häufiger und genetisch weniger kompliziert zu behandeln als die von Gelsinger.

High arbeitet mit Alameda, dem in Kalifornien ansässigen Avigen und dem Stanford-Genetiker Mark Kay zusammen, und sie haben viel Konkurrenz. Zwei andere Biotech-Firmen, Transkaryotic Therapies (TKT) aus Cambridge, Massachusetts, und Emeryville, Kalifornien, Chiron, haben ebenfalls klinische Studien gestartet, um ihre eigenen Versionen der Hämophilie-Gentherapie zu testen. Mindestens vier weitere Biotech-Unternehmen haben Interesse bekundet, sich dem Rennen anzuschließen.

Gentherapeuten betrachten Hämophilie als die Krankheit, deren Heilung beginnen wird, die in die Forschung investierten Milliarden zu rechtfertigen, neue private Investitionen anzuziehen, den Hype zu erfüllen und das Stigma des Scheiterns zu beseitigen. Ein solcher Erfolg wird einen großen Einfluss darauf haben, ob wir diese Art von Biotechnologie unterstützen sollten, sagt Joe Glorioso, Direktor des Gentherapiezentrums der University of Pittsburgh, zumindest in der Investmentgemeinde. Abgesehen davon, dass eine Heilung für Hämophilie eine Rettung wäre, wäre sie eine späte, aber gerechte Belohnung für eine Patientenpopulation, die in den letzten 20 Jahren unter großen Schmerzen gelitten hat.

Hämophilie ist eine erbliche Blutgerinnungsstörung, die fast ausschließlich Männer betrifft. Es wird verursacht, wenn das Gen für einen der beiden Proteingerinnungsfaktoren, Faktor VIII oder Faktor IX, beschädigt ist oder fehlt. Die meisten Menschen mit Hämophilie – allein in den Vereinigten Staaten etwa 17.000 – behandeln ihre Blutungen durch Injektion von konzentriertem Faktor aus Blutprodukten oder durch Gentechnik. In den frühen 1980er Jahren dezimierten mit HIV kontaminierte Blutprodukte die Hämophilie-Gemeinschaft. Sechzig Prozent unserer Familien sind gestorben oder haben AIDS durch transfundiertes Material, sagt Lou Aledort, Hämophilie-Spezialistin vom Mt. Sinai Medical Center in New York.

John Lanzon, ein 52-jähriger Medizintechniker aus Detroit, ist typisch für seine Generation von Hämophilie-Patienten. Lanzon geht hinkend, das Erbe einer doppelten Kniegelenkersatzoperation, und seine Ellbogen ähneln knorrigem Treibholz. Denn Menschen mit Hämophilie bluten nicht unkontrolliert durch Schnittwunden, sondern neigen dazu, in ihre Gelenke zu bluten, die unter anderem durch Enzyme, die das Blut abbauen, langfristig geschädigt werden. Kontaminierter Faktor verursachte Lanzon Hepatitis B und C sowie HIV, obwohl er noch kein AIDS entwickelt hat. Bessere Blutscreening- und Wärmebehandlungspraktiken sowie Gentechnik haben die heutigen Behandlungen sicher, aber kaum ideal gemacht. Factor wird die Blutung stoppen, sagt Lanzon, aber es wird nichts gegen die Entzündung und die Schmerzen tun.

Da Gerinnungsfaktoren enorm teuer sind (mehr als 1.000 US-Dollar pro Dosis), behandeln sich die meisten Menschen mit Hämophilie, einschließlich Lanzon, erst, wenn eine Blutung beginnt. Vorbeugende Behandlungen sind für Kinder eine schmerzhafte Belastung. Das Hinzufügen einer guten Kopie des defekten Gens würde, wenn es funktioniert, einen konstanten Strom von Gerinnungsfaktoren in das Blut bringen und Blutungen vollständig beseitigen. Anstatt nur als Palliativ zu dienen, wäre es ein Heilmittel. Eine einzige Behandlung, die verhindern würde, dass die Jungen Schmerzen oder dauerhafte Gelenkschäden haben, sagt Katie Manno, Hämatologin vom Children’s Hospital of Philadelphia, die für die Durchführung der experimentellen Behandlung von Highs an Patienten verantwortlich ist.

Ein unwahrscheinlicher Kreuzfahrer

Auf den ersten Blick scheint High eine unwahrscheinliche Person zu sein, die die Hoffnungen von Patienten und Forschern auf eine Hämophilie-Heilung trägt. Sie ist eine kleine, ordentlich gekleidete Frau, deren entwaffnende Freundlichkeit und angenehme North Carolina-Aussprache sie leicht unterschätzen lassen. In ihrer Stimme liegt keine Spur von Herablassung – etwas Seltenes bei einer Ärztin ihres Formats. Aber sie ist eine Frau der Macht, die sich unter Kollegen und Konkurrenten viele Feinde gemacht hat. Sie ist hetero, sagt, was sie glaubt, und die Leute wollen die Wahrheit nicht hören, sagt Lou Aledort.

High verfolgt seit mehr als einem Jahrzehnt unermüdlich eine Gentherapie für Hämophilie. In den späten 1980er Jahren, als sie ein Junior-Fakultätsmitglied an der University of North Carolina war, klonte ihr Labor das Faktor-IX-Gen des Hundes. Nachdem sie die UNC verlassen hatte, setzte High ihre Experimente mit der Kolonie hämophiler Hunde der Universität fort. Die erfolgreiche Behandlung der Hunde durch ihr Team ist ein Grund, warum Forscher glauben, dass die Hämophilie-Gentherapie beim Menschen gut funktionieren könnte.

Ein weiterer Grund ist, dass das neue Gerinnungsfaktor-Gen nur in eine relativ kleine Anzahl von Zellen eindringen müsste, um für Patienten etwas zu bewirken. Nur 1,5 Prozent des normalen Faktors sollten Blutungsepisoden stark verkürzen und 5 Prozent sollten effektiv heilen. Darüber hinaus muss das Protein nur in den Blutkreislauf gelangen, nicht in ein bestimmtes Organ oder Gewebe, um seine Aufgabe zu erfüllen.

Schließlich wird es nicht schwer zu wissen, ob die Behandlung funktioniert oder nicht. Nehmen Sie einfach eine Blutprobe, trennen Sie Plasma von roten Blutkörperchen und führen Sie einen einfachen Gerinnungstest durch. Ein großes Problem bei anderen Krankheiten, die Forscher mit Gentherapie zu behandeln versucht haben, wie Mukoviszidose, besteht darin, dass es fast unmöglich ist, den normalen Proteinspiegel genau zu messen, und eine Verbesserung der Symptome kann jahrelang nicht offensichtlich sein. Insofern ist Hämophilie einfach, sagt High: Wir müssen nur Blut abnehmen.

Dennoch bedeutet eine so klare Anzeige, dass das Scheitern zusammen mit dem Erfolg offensichtlich ist. Und das ist nur eines der Dinge, die High in der Nacht halten. Sie macht sich zum Beispiel Sorgen über vorzeitige Datenlecks und befürchtet, dass Reporter ihre Fakten falsch verstehen. Sie überlegt auch, ob sie mehr Zeit mit ihren drei Kindern verbringen soll. Aber als sie letzten Juni beobachtete, wie ein Chirurg die erste Dosis ihres Vektors in den Oberschenkel eines Patienten injizierte, wich ihre Angst (zumindest vorübergehend) einer Erleichterung: Es ist nichts Schlimmes passiert.

Sicher und gesund?

Alle drei laufenden Human-Hämophilie-Studien, an denen bei Redaktionsschluss von TR 21 Patienten teilnahmen, sind in erster Linie Sicherheitsstudien. Aber der starke Druck zu zeigen, dass die Gentherapie wirkt, hat die beteiligten Unternehmen dazu veranlasst, die bestmögliche Geschichte zu entwickeln. Im vergangenen Juni erlaubte Chiron der Washington Post, einen Patienten zu interviewen, der dem Reporter sagte, dass ein Nasenbluten früher als üblich aufhörte. Der Hauptforscher der TKT-Studie, der Harvard-Hämatologe David Roth, sagte gegenüber TR, dass nicht nur keiner seiner Patienten unter signifikanten Nebenwirkungen litt, sondern dass in mindestens einem Fall die spontanen Blutungen abgenommen zu haben scheinen. Dennoch betonte Roth, dass es noch zu früh sei, um Schlussfolgerungen zu ziehen.

Avigen sorgte für den größten Aufruhr. In einer Pressemitteilung vom Dezember wurde bekannt gegeben, dass die ersten drei Patienten Faktor-IX-Aktivität aufwiesen und weniger injizierbare Faktordosen benötigten als vor der Studie. Aledort vom Mt. Sinai Medical Center sah die Daten Anfang Dezember. Obwohl er verhalten begeistert war, fand er die Ergebnisse alles andere als schlüssig. Ich denke, es ist viel zu früh, um zu sagen, dass dies die Antwort ist, sagt er. Ein Patient zum Beispiel hatte tatsächlich einen therapeutischen Faktor IX-Spiegel erzeugt, der jedoch später abfiel. Für Patienten, die nach der Behandlung weniger Faktor benötigen, stellt sich die Frage: Ist dies ein Placebo-Effekt oder ist er real? sagt Aledort. Woher zum Teufel weiß das noch jemand? Die Jury wird noch eine Weile ausfallen. Wenn Sie wirklich ein Jahr oder sogar sechs Monate mit konstanten [of-Faktor] arbeiten würden, würde ich sagen, dass es funktioniert, sagt Aledort.

Und auch wenn es in den ersten sechs Monaten der Behandlung keine offensichtlichen Nebenwirkungen gab, heißt das nicht, dass es nie welche geben wird. Eine der größten Gefahren sind hemmende Antikörper oder Inhibitoren. Allein das Wort erfüllt Hämophiliepatienten mit Angst. Insgesamt werden etwa 20 Prozent irgendwann Inhibitoren entwickeln, die die Wirkung von Factor verhindern. Massive Faktordosen können diese Antikörper oft überwinden, aber Menschen mit Inhibitoren leiden tendenziell mehr und sterben früher als diejenigen ohne. Wegen des Blutungsrisikos sei eine Operation unmöglich, sagt Aledort, und ein Trauma führe nicht selten zum Tod.

Heilung oder Katastrophe?

Bis Hochsommer sollten Highs Prozess und der Chiron-Prozess abgeschlossen sein. (TKT plant, bis Ende des Jahres fertig zu sein.) Die Ergebnisse werden mit Spannung erwartet. Wie Jim Wilson den Hämophilie-Forschern beim Treffen der American Society for Gene Therapy im Juni sagte: Die Welt beobachtet, was Sie tun und was in den klinischen Studien passiert.

Eine Heilung für Hämophilie könnte die Gentherapie auf den Weg bringen. Dies wäre ein enormer Schub für das Feld, insbesondere angesichts der negativen Ereignisse, die sich in letzter Zeit ereignet haben, sagt Jeff Chamberlain, Forscher der University of Michigan, der an der Duchenne-Muskeldystrophie arbeitet. Die Leistung würde nicht nur die Moral stärken, sagt Chamberlain, sondern könnte auch kluge Forscher auf dem Gebiet anziehen und dazu beitragen, die Technologie über das gesamte Spektrum von Krankheiten hinweg zu fördern. Branchenanalysten sind sich einig. Dies wäre einer der ersten Schritte zur Validierung der Gentherapie als Behandlungsprotokoll, sagt Anthony Shimkin von Wedbush Morgan Securities in Los Angeles. Aber die Kehrseite des Szenarios ist, dass ein Versagen bei Hämophilie – angesichts aller Vorteile der Krankheit – das Vertrauen in die Gentherapie noch weiter erschüttern könnte. Es wäre ein riesiges Problem, sagt Biotech-Analyst Al Rauch von First Union Securities in Chicago, weil man sich keinen guten Grund vorstellen kann, warum es nicht funktionieren würde. Enttäuschung bei Hämophilie, sagt Rauch, würde darauf hindeuten, dass die Menschen sehr wenig darüber wissen, wie [Gentherapie] funktioniert.

Könnte das das gesamte Feld blockieren? Ich denke, es ist eine Möglichkeit, sagt Shimkin. Aber er betont schnell, dass die Gentherapie unabhängig vom Ergebnis der Hämophilie-Studien überleben wird: Es wird nicht so sehr heißen, dass die Gentherapie nicht bleiben wird, sondern dass wir zurück zum Reißbrett gehen.

Der Erfolg oder Misserfolg der Gentherapie bei Hämophilie könnte in wenigen Monaten bekannt sein, aber einige Fragen werden jahrelang nicht beantwortet. Wird das neue Gen, das zufällig im Chromosom einer Zelle untergebracht ist, Krebs auslösen? Wird es in Keimzellen (in diesem Fall Spermien) gelangen und an Kinder weitergegeben werden? Das könnte katastrophal sein, da jede Zelle des Körpers das fremde Gen erben würde. Normalerweise unterdrücken Zellen selektiv die Expression vieler Gene und halten sie inaktiv, aber das neue Gen würde aufgrund seiner Art und Weise, wie es konstruiert wurde, überall eingeschaltet werden. Eine solche Hyperaktivität könnte für einen sich entwickelnden Fötus verheerend sein, sagt der Gentherapie-Forscher Jon Gordon vom Mt. Sinai Medical Center.

Die meisten Forscher, die mit viralen Vektoren arbeiten, halten diese Risiken für minimal. (Das Labor von High fand heraus, dass Avigens Vektor es in die Hoden von Kaninchen schafft, aber nicht in deren Sperma.) Dennoch zeigte Jesse Gelsingers schockierender Tod, wie ein allgemein als sicher angesehener Vektor eine hässliche Überraschung bereiten kann. Wir sind noch nicht sehr ausgereift darin, wirklich zu kontrollieren, was wir tun, wenn wir diese Vektoren angeben, sagt Gordon. Ihre biologische Verbreitung, ihr Schicksal und ihr Verhalten in vivo – wir haben dort viel Wissen, das noch erworben werden muss.

Bis Ende des Jahres, wenn die letzte dieser Studien abgeschlossen sein sollte, werden sich über 30 hämophile Patienten weitgehend unbekannten Risiken ausgesetzt haben. Sie sind wirklich ziemlich mutig, sagt Kathy High. Sicherheit beiseite, wird die Gentherapie funktionieren? High ist zuversichtlich, dass sie es tun wird, insbesondere bei den höheren Dosen, die für das Ende der Studie geplant sind. Aber was ist, wenn sich Inhibitoren entwickeln – oder schlimmer? Wenn es einen Todesfall bei einem Hämophilen gäbe, würde das das Feld um ein Jahrzehnt zurückwerfen, sagt der Hämatologe Gilbert White von der University of North Carolina.

High bleibt wie immer wachsam für jedes Anzeichen von Problemen – selbst bei den Glückskeksen, die zu den chinesischen Abendessen gehören, die sie gerne bestellt. Ein aktuelles schien unheilvoll: Wenn die Dinge gut laufen, ist es an der Zeit, sich auf Gefahren vorzubereiten.

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