Künstliche menschliche Embryonen kommen und niemand weiß, wie man mit ihnen umgeht

MIT FREUNDLICHER GENEHMIGUNG VON ARYEH WARMFLASH, RICE UNIVERSITY Mit freundlicher Genehmigung von Aryeh Warmflash, Rice University.

Yue Shao hatte so etwas noch nie gesehen.

Vor zwei Jahren arbeitete Shao, ein Maschinenbauingenieur mit einem Flair für Biologie, mit embryonalen Stammzellen, die aus menschlichen Embryonen stammen, die jeden Zelltyp bilden können. Als er damit experimentierte, Zellen dazu zu bringen, besser organisierte dreidimensionale Strukturen zu bilden, indem er sie in Gerüsten aus weichem Gel züchtete, suchte er nach Anzeichen von primitivem Nervengewebe.

Was seine Aufmerksamkeit erregte, war, dass sich die Zellen viel schneller als erwartet zu verändern schienen – sie ordneten sich innerhalb weniger Tage schnell zu einem schiefen Kreis an.

Was war es? Shao schreckte beim Googeln auf, um zu sehen, ob er die Struktur identifizieren konnte. Dann landete er auf einer Website namens The Virtueller menschlicher Embryo und fand einige Mikroskopfotos von zehn Tage alten menschlichen Embryonen kurz nach der Implantation, die mit der Gebärmutterwand verwachsen waren. Es war der Beginn der Fruchtblase und darin die Embryonalscheibe oder der zukünftige Körper. Sie stimmten mit dem überein, was er sah.

In diesem Mikroskopfilm, der über vier Tage gedreht wurde, organisieren sich Stammzellen auf eine Weise selbst, die einen menschlichen Embryo nachahmt. Mit freundlicher Genehmigung der University of Michigan

Shao informierte seine Kollegen, ein gemischtes Team aus Biologen und Ingenieuren, an der University of Michigan. Als ich dem Team das Bild zeigte, sagten alle: Wow, wir müssen herausfinden, was zu tun ist, sagt Shao. Hatten sie irgendwie einen echten menschlichen Embryo aus Stammzellen gemacht? An diesem Punkt fingen wir an, vorsichtiger zu sein.

Die embryoähnlichen Strukturen, stellte das Team bald fest, sind nicht vollständig und könnten nicht zu einer Person werden. Ihnen fehlen die Zelltypen, die für die Herstellung einer Plazenta, eines Herzens oder eines Gehirns benötigt werden. Trotzdem sind die Michigan-Embryoide realistisch genug, dass das Labor sie mit einem Waschmittel- oder Formaldehydbad zerstört hat, um sicherzustellen, dass sie sich nicht weiter entwickeln.

Die Arbeit in Michigan ist Teil eines größeren Booms in der Organoidforschung – Wissenschaftler verwenden Stammzellen, um Zellklumpen zu erzeugen, die zunehmend Teilen des Gehirns, der Lunge oder des Darms ähneln (siehe 10 Breakthrough Technologies: Brain Organoids ). Jetzt stellen einige wie Shao fest, dass es möglich ist, den Embryo selbst nachzuahmen. In diesem Jahr bauten beispielsweise Forscher in Cambridge, Großbritannien, eine überzeugende Nachbildung eines sechs Tage alten Mäuseembryos durch die Kombination zweier Arten von Stammzellen. Diese Gruppe versucht nun, dasselbe mit menschlichen Zellen zu tun, ebenso wie einige andere, darunter eine an der Rockefeller University in New York. Was sich herausbildet, sagen Wissenschaftler, ist eine neue Technologie, die sie synthetische Embryologie nennen und von der sie glauben, dass sie es ihnen ermöglichen könnte, die faszinierenden Anfangskapitel der menschlichen Entwicklung zum ersten Mal im Detail zu untersuchen.

Das war schwierig, weil normale Embryonen in einem Labor nicht länger als etwa eine Woche wachsen. Schlüsselereignisse danach sind der Wissenschaft weitgehend unzugänglich: Sie finden in der Dunkelheit der menschlichen Gebärmutter statt, noch bevor die meisten Frauen wissen, dass sie schwanger sind.

Ein mikrofluidisches Gerät, das an der University of Michigan zur Kultivierung von Organoiden aus embryonalen Zellen verwendet wird. Etwa 10 Organoide passen in jeden der kleinen blauen Kanäle. Mit freundlicher Genehmigung der University of Michigan

Darüber hinaus wird die Forschung an echten menschlichen Embryonen von der Abtreibungspolitik verfolgt, durch Finanzierungsgesetze eingeschränkt und auf Lieferungen von IVF-Kliniken beschränkt. Nun, indem sie stattdessen Embryoide züchten, sehen Wissenschaftler einen Weg, solche Grenzen zu umgehen. Sie setzen bereits die gesamte Palette moderner Laborwerkzeuge frei – Gen-Editierung, Optogenetik, Hochgeschwindigkeitsmikroskope – auf eine Weise, die es ihnen ermöglicht, ein Experiment hunderte Male zu wiederholen oder mit genetischer Zauberei tausend Fragen auf einmal zu stellen.

Ein Ergebnis bereits vom Michigan-Team: dramatisches Nahaufnahmevideo von Stammzellen, die sich selbst zu Strukturen organisieren, die Embryonen nachahmen.

Es ist erstaunlich, dass [Stammzellen] diese Fähigkeit haben, sagt er Jianping Fu , der Professor der University of Michigan, in dessen Ingenieurlabor Shao Student war. Er sagt, dass die Entstehung von etwas mit der Form eines Embryos und einigen seiner Merkmale eine völlige Überraschung war; Ich kann es immer noch nicht glauben. Aber es zeigt, dass sich diese Zellen daran erinnern, was sie tun sollen.

Wissenschaftler in Michigan haben jetzt Pläne, Embryoide zu Hunderten herzustellen. Diese könnten verwendet werden, um Medikamente zu untersuchen, um festzustellen, welche Geburtsfehler verursachen, andere zu finden, um die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft zu erhöhen, oder um Ausgangsmaterial für im Labor erzeugte Organe herzustellen. Aber ethische und politische Streitigkeiten sind möglicherweise nicht weit dahinter. Dies ist eine heiße neue Grenze sowohl in der Wissenschaft als auch in der Bioethik. Und es scheint wahrscheinlich, dass es in den kommenden Jahren umstritten bleiben wird, sagt Jonathan Kimmelman, Mitglied der Abteilung für Bioethik an der McGill University in Montreal und Leiter einer internationalen Organisation von Stammzellwissenschaftlern.

Was wächst wirklich in der Schale? Darauf gibt es keine einfache Antwort. Tatsächlich ist sich niemand sicher, wie man diese neuen Entitäten nennen soll. Im März bot ein Team der Harvard University die Catch-all-synthetischen menschlichen Entitäten mit embryoähnlichen Merkmalen oder SHEEFS an. in einem Papier warnend, dass viele neue Sorten am Horizont sind, einschließlich realistischer Mini-Gehirne.

Shao, der seine Ausbildung am MIT fortsetzt, vertiefte sich in die Ethikfrage und kam zu eigenen Schlüssen. Schon sehr früh in unserer Forschung haben wir uns darum gekümmert, warum wir das tun? Ist es wirklich notwendig? Wir haben entschieden, ja, wir versuchen, eine Struktur zu züchten, die einem Teil des menschlichen frühen Embryos ähnelt, der sonst schwer zu untersuchen ist, sagt Shao. Aber wir werden keinen vollständigen menschlichen Embryo erzeugen. Ich kann nicht nur auf meine Gefühle eingehen. Ich muss an die Gesellschaft denken.

Andere Wissenschaftler sind jedoch entschlossen zu sehen, wie weit die Wissenschaft führt, bis hin zur Herstellung des ersten vollständigen menschlichen Embryos aus Stammzellen. Das ist der Fall von Ali Brivanlou, einem Embryologen, der ein Labor an der Rockefeller University in New York City leitet. Mein Ziel ist es, die Modellierung der menschlichen Entwicklung in vitro zu maximieren, schrieb Brivanlou in einer E-Mail. Daher möchten wir so genau wie möglich und so vollständig wie möglich sein.

Form annehmen

Embryonale Stammzellen wurden erstmals 1998 von Wissenschaftlern in Wisconsin aus überzähligen, wenige Tage alten IVF-Embryonen isoliert. Am Anfang, in den ersten paar Tagen, ist ein Embryo kaum mehr als eine Masse dieser identischen, unbeschriebenen Zellen. Ihre Spezialität: die Herstellung jeder anderen Art von Zelle im Körper. Mit Blick auf eventuelle medizinische Behandlungen haben Unternehmen sie verwendet, um Neuronen und Betazellen herzustellen, die auf Insulin ansprechen. In einem Gericht allein gelassen, verwandeln sie sich spontan in einen Herzmuskel und fangen an zu schlagen.

Wissenschaftler haben begonnen, nach Wegen zu suchen, um Stammzellen zu überreden, kompliziertere, organisierte Gewebe, Organoide genannt, zu bilden. Diese Mini-Organe sind nicht echt. Stattdessen sind sie viel kleiner – so groß wie Sandkörner – und oft weniger anspruchsvoll. Aber sie können immer noch grundlegende Aspekte haben von, sagen wir, die sich verzweigenden Luftwege und die welligen Flimmerhärchen einer Lunge . Letztes Jahr verwendeten Forscher Gehirnorganoide, um zu zeigen, wie das Zika-Virus Gehirnzellen infizieren kann.

Im Jahr 2014 begannen solche Bemühungen, Beweise dafür zu liefern, dass Stammzellen, wenn ihnen die richtigen Hinweise gegeben werden, frühe Ereignisse in einem Embryo direkt nachstellen könnten. Brivanlous Labor hatte die Idee, Stammzellen in winzige Punkte auf einer mikrogemusterten Oberfläche einzuschließen. Das Einschließen der Zellen trug zu einem überraschenden Effekt bei. Sie entwickelten einen organisierten Primitivstreifen – ein Merkmal eines zwei Wochen alten menschlichen Embryos, wenn Zellen den ersten Hinweis auf einen Körperplan geben und entscheiden, welche Seite links und welche rechts ist.

Diese Embryoide waren nicht natürlich. Sie waren dünn, wie ein flaches Blatt gewachsen, und ihre Streifen waren Kreise, keine Linien wie bei einem echten Embryo. Aber es funktionierte besser als wir dachten, sagt Aryeh Warmflash, ein Professor der Rice University, der das Experiment während seiner Arbeit bei Rockefeller durchführte. Was wir zunehmend erkannt haben, ist, dass die Zellen darauf programmiert sind, einen Embryo zu bilden. Das wollen sie tun. Wenn die Zellen in der richtigen Form und Dichte sind und Sie ihnen das richtige Signal geben, übernehmen die Zellen einfach von dort aus, sie sprechen miteinander.

Fu sagte, sein Labor in Michigan, das mit der Biologin Deborah Gumicio aus Michigan zusammenarbeitete, sei fast zufällig auf eine eigene Methode zur Herstellung von Embryoiden gestoßen, während er untersuchte, ob mechanische Signale, wie das Wachsen von Zellen in einem weichen oder klebrigen Gel, ihre Bildungsfähigkeit verbessern könnten bestimmte Gewebe.

Ein Experiment bestand darin, Darmzellen zu ermutigen, ein Lumen oder eine hohle Zyste zu bilden. Als Kontrollexperiment kultivierten sie auf die gleiche Weise auch embryonale Stammzellen. Da traf der glückliche Zufall ein, sagt Fu. Die Stammzellen polarisierten sich zu Kugeln, die Ähnlichkeit mit dem Beginn einer Amnionhöhle aufwiesen. [Danach] sahen wir all die faszinierenden selbstorganisierenden Funktionen, sagt Fu.

Ethische Fragen

Weitere Tests zeigten, dass die Embryoide nur einen Teil des Embryos darstellten. Während sie die Anfänge einer Fruchtblase hatten, fehlte ihnen eine ganze Reihe von Zellen, genannt Trophoblasten, deren Aufgabe es ist, die Plazenta zu bilden. Und in dem Zellklumpen, der einen eigentlichen Embryo ausmacht, entdeckten die Forscher nur einen von drei Schlüsseltypen, die benötigt werden, um einen vollständigen Körper zu bilden.

Als das Team seine Ergebnisse Anfang August veröffentlichte, blieben sie weitgehend unbemerkt. Das liegt vielleicht daran, dass die Wissenschaftler ihre Worte sorgfältig wählten und sich bemühten, Vergleiche mit Embryonen zu vermeiden. Shao benutzte sogar den Begriff asymmetrische Zyste, um die Entitäten zu beschreiben, die das Team so überrascht hatten. Wir müssen vorsichtig sein, wenn wir den Begriff „synthetischer menschlicher Embryo“ verwenden, weil einige Leute darüber nicht glücklich sind, sagt Fu.

Ein aus Stammzellen hergestelltes Embryoid teilt Schlüsselmerkmale mit einem echten menschlichen Embryo, wie eine Fruchtblase, aber es fehlen andere Elemente. MIT FREUNDLICHER GENEHMIGUNG VON YUE SHAO, UNIVERSITÄT MICHIGAN

Derzeit beachten Wissenschaftler in den USA und Großbritannien, die mit natürlichen menschlichen Embryonen arbeiten, eine Grenze für ihre Arbeit, die als 14-Tage-Regel bezeichnet wird. Kein menschlicher Embryo wird länger als zwei Wochen oder nach der Bildung des Primitivstreifens untersucht, je nachdem, was zuerst eintritt. Bis dahin denkt niemand, dass er irgendeine Art von Empfindungsfähigkeit hat und unfähig ist, Schmerzen zu empfinden, gemäß dem Warnock-Bericht von 1984, der die Regel verankerte.

Seit Jahrzehnten bietet diese Regel eine bequeme und klare Linie im Sand. Und die gleichen Grenzen gelten zumindest vorerst für Embryoide. Gemäß den Richtlinien, die letztes Jahr von Kimmelmans internationaler Stammzellgesellschaft verkündet wurden, zerstört Fus Team die Zellen nur fünf Tage nach ihrer Herstellung. Dies hindert die Strukturen daran, das zu entwickeln, was Bioethiker besorgniserregende Merkmale nennen – wie etwa ein primitives Nervensystem.

Aber Wissenschaftler sind bereit zu argumentieren, dass ihre Strukturen keine echten Embryonen sind und dass sie in der Lage sein sollten, die Grenze zu erweitern. Einige Experten fordern ein vollständiges Ende der Regel, da sie veraltet ist. John Aach, ein Wissenschaftler an der Harvard Medical School, glaubt, dass völlig neue ethische Messstäbe benötigt werden, um die Tests von Organoiden zu leiten. Könnte zum Beispiel ein im Labor gezüchtetes Mini-Gehirn irgendwie leiden? Und kann unsere Definition eines Embryos dem Beweis standhalten, dass Labore neue Arten herstellen können, die noch nie zuvor gesehen wurden? Alle großen wissenschaftlichen Fortschritte haben eine Art, die Ungenauigkeit gängiger Konzepte aufzudecken und die Menschen zum Umdenken zu zwingen, sagt Aach.

Noch bevor sein Papier herauskam, hat Shao dieses Jahr auf einer Konferenz in Boston Ethikexperten, darunter Insoo Hyun, einen Professor an der Case Western University, umgehauen. Hyun fühlte, dass der junge Forscher auf sicherem Boden war, weil seine Struktur nicht alle Teile eines Embryos enthielt. Ich denke, dass sie Experimente entwerfen sollten, die sich auf bestimmte Fragen konzentrieren, und nicht alles modellieren, sagt Hyun. Mein Vorschlag ist, mach einfach nicht das Ganze. Ein Team kann den Motor bauen, ein anderes die Räder. Je weniger zweideutig die Sache ist, die Sie machen, desto wahrscheinlicher können Sie Ihre Forschung ungehindert durchführen.

Es gibt noch einen weiteren Grund zur Vorsicht. Die USA verbieten derzeit die Bundesfinanzierung für jegliche Untersuchung von Embryonen, unabhängig davon, wie sie hergestellt werden, nach einem Gesetz namens Dickey-Wicker Amendment.

Während die heutigen Embryoide nicht von der gesetzlichen Beschränkung abgedeckt zu sein scheinen, könnten sie es sein, wenn Wissenschaftler sie realistisch genug machen. Als Antwort auf schriftliche Anfragen sagt das Science Policy Office der National Institutes of Health, der 33-Milliarden-Dollar-pro-Jahr-Finanzierungsagentur, dass es ein internes Verfahren hat, das es verwendet, um Zuschüsse zu analysieren und festzustellen, ob vorgeschlagene Forschung einen Organismus schaffen würde, der das kann erfüllt die gesetzliche Definition eines menschlichen Embryos.

Die Wissenschaftler aus Michigan, für deren Projekt Mittel aus zwei NIH-Zuschüssen verwendet wurden, sagen, dass Beamte der Agentur bisher keine Einwände erhoben haben. Die Embryoiden leben und sterben vorerst in Kisten aus Plexiglas und Metall und werden mit Nährmedium gefüttert. Aufgrund der wirklich schweren technischen Komponente dieser Wesen können Sie argumentieren, dass dies keine Organismen sind, sagt Hyun. Das ist ein Punkt, den auch Shao zu betonen versucht hat. Als Shao die Arbeit der Gruppe in diesem Jahr vorstellte, fügte er seinen Folien eine Ethikerklärung hinzu, die in einem leuchtend gelben Kästchen umrissen war und sagte, dass die Embryoide keine menschliche Organismusform oder kein menschliches Potenzial haben.

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Aber solche Definitionen könnten ein bewegliches Ziel sein. Der springende Punkt der Strukturen ist die überraschende, selbstgesteuerte, sogar organismische Art und Weise, wie sie sich entwickeln. Robert Cork ist der Leiter des Virtual Embryo Project, das die Bilder verwaltet, die das Michigan-Team zur Identifizierung ihrer Strukturen verwendet hat. Als ich ihn nach Shaos Papier fragte, sagte Cork, dass die Embryoiden einige der Teile herstellen könnten, die ihnen derzeit fehlen, wenn die Experimente fortgesetzt werden könnten. Dies würde darauf hindeuten, dass sie, wenn sie die Zysten länger lebensfähig halten können, weitermachen und sich zu etwas „embryoähnlicherem“ entwickeln könnten, sagt Cork.

Hoher Durchsatz

Jianping Fu ist Professor für Maschinenbau an der University of Michigan. Mit freundlicher Genehmigung der University of Michigan

Laut Fu besteht der nächste Schritt in seinem Labor in Ann Arbor darin, Verfahren zur Herstellung von Embryoiden mit spezifischen Eigenschaften und in größerer Anzahl zu perfektionieren. Zunächst wuchsen von 100 Zysten, die die Wissenschaftler aus Michigan wuchsen, nur fünf mit der asymmetrischen Form, die an die Fruchtblase erinnert. Aber sie haben bereits gelernt, wie man diese Form jedes Mal entstehen lässt. Die Produktion von Embryoiden wird programmierbar und skalierbar, prognostiziert Fu.

Medikamente könnten an den Embryoiden getestet werden, um beispielsweise diejenigen zu kennzeichnen, die toxische Wirkungen haben und Geburtsfehler verursachen. Fus Hoffnung ist, dass die synthetische Embryologie Ingenieuren schließlich dabei helfen könnte, komplette menschliche Organe zu züchten. Ich spreche nicht von einem menschlichen Körper ohne Gehirn. Aber was wirklich möglich ist, ist, dass Sie einen Mini-Darm oder eine Mini-Leber entwickeln könnten, da der Embryo sie auch entwickelt. Und wenn Sie die primitiven Organe haben, könnten sie zu einem funktionsfähigen Organ heranwachsen, sagt Fu voraus. Das Labor hat damit begonnen, Embryoide auf einem Chip von der Größe einer Kreditkarte zu züchten. Darin sind sechs Mikrokanäle eingraviert, die jeweils 10 der Einheiten aufnehmen, die in Hydrogelen suspendiert und mit Nährstoffen in Miniatureimern versorgt werden. Fu nennt es Hochdurchsatzfertigung.

Auf diese Weise, sagt er, könne alles ausgelöst und kontrolliert werden.

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