Moderna Therapeutics: Das nächste Genentech?

Kurzer Biotech-PR-Tipp: Wenn Sie den Stealth-Modus verlassen, ist es eine Möglichkeit, Ihr Unternehmen als das nächste Genentech anzukündigen. Das war der Ansatz von Moderna Therapeutics , ein Startup mit Sitz in Cambridge, MA, das sich am vergangenen Donnerstag bekannt gab und enthüllte, dass es mehr als 40 Millionen US-Dollar gesammelt und eine Reihe von Vorstandsmitgliedern und wissenschaftlichen Beratern angezogen hat.

Die Ankündigung, dass Sie möglicherweise auf dem Weg sind, Genentech II zu werden, legt die Messlatte etwas höher. Und auf den ersten Blick sieht Moderna so aus, als würde es sogar diese sehr hohe Messlatte überschreiten.

Das Konzept ist, gelinde gesagt, faszinierend. Das zentrale Dogma der Biologie ist DNA zu RNA zu Protein. Obwohl Nobelpreise für Entdeckungen gewonnen wurden, die dieses zentrale Dogma erweitern (zB die Entdeckung der reversen Transkriptase), liegt der Kernansatz der ersten Generation von Biotech-Produkten zugrunde. Denken Sie an EPO, Neupogen oder den Großvater von allen, Humaninsulin. Sie manipulieren die DNA im Labor und exprimieren dann das Protein in der Produktionsanlage. Dann füllt man es in ein Fläschchen und verkauft es an den Patienten, der eine Injektion oder Infusion bekommt. Die Hauptrolle für den Mittelsmann des Dogmas, die Boten-RNA (mRNA), ist eine passive: Sie wird von der DNA transkribiert und dann wiederum in Protein übersetzt.

Moderna stellt das Dogma auf den Kopf: Gehen Sie direkt zur RNA, machen Sie ein paar ausgefallene chemische Tricks und geben Sie sie direkt in den Körper ab. Damit wird die Patientin selbst zur Produktionsstätte. Jeder von uns trägt zelluläre Proteinfabriken, die als Ribosomen bekannt sind, mit sich herum, und wenn sie richtig aktiviert werden, können diese genutzt werden (zu einem viel niedrigeren Kosten ), um Proteine ​​herzustellen, bei denen wir einen Mangel haben.

Ein Bericht über Moderna zitierte den Venture-Investor Noubar Afeyan von Flagship Ventures mit den Worten, dass das Unternehmen auf vielen Dingen aufbaut, die zuvor ausprobiert wurden. Eines dieser Dinge ist die Gentherapie, bei der Gene (d. h. DNA) über Viren oder andere Transportvehikel bereitgestellt werden und versucht wird, Zellen dazu zu bringen, diese Gene zu exprimieren. Auch diese Ansätze versuchten, die Karosserie als Produktionsstätte zu nutzen. Leider mit einigen neueren faszinierende Ausnahmen , die meisten sind gescheitert.

Abgesehen von dieser Neuheit machen drei Dinge Moderna so interessant:

Anwendungsbreite
Da der Mechanismus potenziell so universell ist, könnten Proteine ​​hergestellt werden, die eine Vielzahl von Krankheiten bekämpfen. Das Unternehmen sagte es wird sich zunächst auf Bereiche konzentrieren, in denen Proteintherapeutika bereits gut etabliert sind: onkologische unterstützende Behandlung, erbliche genetische Erkrankungen, Hämophilie und Diabetes. Aber das Unternehmen behauptete auch, dass es auch die Produktion von intrazellulär Proteine, die aufgrund von Wirksamkeits- oder Immunogenitätsbedenken niemals exogen verabreicht werden konnten. Sollte dieser Ansatz funktionieren, und es ist ein bisschen weit hergeholt, eröffnet er der pharmazeutischen Industrie neue Anwendungsgebiete.

Dosierung wiederholen
Im Gegensatz zu vielen Gentherapien, die potenziell kurativ sein könnten, muss dem Patienten im Fall von Moderna die mRNA immer wieder verabreicht werden. Denken Sie an wiederkehrende Einnahmequellen.

Geistigen Eigentums
Als Genentech und Amgen gegründet wurden, hatten beide kein Monopol auf die Produktion aller menschlichen Proteine ​​in Bakterien. Als im Labor von Cesar Milstein in Cambridge, Großbritannien, monoklonale Antikörper erfunden wurden, war Milstein wurde davon abgeraten das Konzept patentieren. Aber im Fall von Moderna war die Anmeldung eines umfassenden und tiefen geistigen Eigentums der zentrale Fokus des Unternehmens und ein wichtiger Grund, warum das Unternehmen in den letzten zwei Jahren im Stealth-Modus blieb. Das heißt, selbst wenn es anderen Unternehmen gelingt, mRNA-basierte Techniken in von Moderna noch nicht erforschten Bereichen einzusetzen, könnte das Unternehmen dennoch Lizenzgebühren verlangen.

Gleichzeitig stellen sich drei große Fragen:

Die Zustellung
Steht Moderna nicht vor einer doppelten Hürde, zuerst selektiv in die richtige Zellart zu gelangen und dann die richtige therapeutische Dosis zu erreichen? Die erste dieser Hürden stellt dieselbe Art von Lieferproblem dar, das RNA-Interferenz (RNAi)-Unternehmen wie Alnylam vor so enorme Herausforderungen gestellt hat.

Der andere Teil der Herausforderung beim Transport hat damit zu tun, was mit der mRNA passiert, sobald sie sich in der richtigen Art von Zellen befindet. Wie viele Zellen hat es genau durchdrungen? Wie hoch sind die Expressionsniveaus der gewünschten Proteine ​​pro Zelle oder pro Gewebe über die Zeit? Werden die Werte bei einem Patienten die gleichen sein wie beim nächsten? Eine angemessene Dosierung zu erreichen, ohne die Alarmglocken bei der Food and Drug Administration auszulösen, wird schwierig sein.

Wo sind die anderen Investoren?
Der einzige in der Pressemitteilung genannte institutionelle Investor war Flagship Ventures. Wenn andere VC-Firmen beteiligt wären, würde man erwarten, dass sie das Rampenlicht teilen. Also entschied entweder Flagship, dass das, was es in Moderna hatte, so gut war, dass es nicht teilen wollte oder musste oder andere VC-Fonds wurden angesprochen und nein gesagt. Es wird interessant sein, in den kommenden Wochen zu erfahren, welche dieser Erklärungen oder welche Kombination davon zutrifft.

Was ist der Wert bei den ersten Anwendungen?
Nehmen wir an, der Moderna-Ansatz funktioniert. Plötzlich können EPO, Faktor VIII und Beta-Globin bei Patienten mit einem Mangel an diesen Proteinen produziert werden, indem ihnen einfach regelmäßig mRNA verabreicht wird. Na und? Es gibt bereits Therapien auf dem Markt, die dies tun. Einige davon werden sogar Generika sein, und es werden Biosimilars auf den Markt kommen, die vermutlich weniger kosten werden als die bestehenden (teuren) Medikamente. Darüber hinaus wurden viele der heute erfolgreichsten Proteintherapeutika modifiziert (z. B. pegyliert), um ihre Halbwertszeiten zu verbessern. Wo wäre der Vorteil einer Injektion von mRNA gegenüber einer Protein-Injektion, insbesondere einem lang wirkenden Protein der zweiten Generation wie dem von Amgen? Neulasta ?

Der Vorteil wäre vielleicht bei Proteinen, die als solche nicht injiziert werden können, weil sie ungewollte Immunreaktionen auslösen von Patienten. Aber es fallen mir nicht viele Beispiele ein ( Thrombopoietin ist ein). Das könnte ein Grund sein, warum Moderna-CEO Stéphane Bancel sagte dass das Unternehmen Partner in den Indikationsbereichen mit dem größten Markt wie Krebs sein würde, während es nur seltene Krankheiten (bei denen eine intrazelluläre Proteinproduktion sinnvoll sein könnte) für sich behält.

Zusammenfassend spiegelt Moderna einen neuartigen Ansatz wider. Dafür verdienen ihre Gründer und visionären Investoren ihren wohlverdienten Tag im Rampenlicht. Es ist besonders lobenswert, dass ein Venture-Investor in der aktuellen No-Whip-, Splenda-only-Finanzierungsumgebung einen guten altmodischen Vollfett-Latte eines Biotech-Unternehmens schaffen würde. Es überschwänglich zu finanzieren, das geistige Eigentum energisch zu schützen und die Anteile für sich zu behalten, sind wahrscheinlich alle klugen Schritte. Aber damit der Rest von uns Moderna als neues Genentech sehen kann, muss Moderna zumindest erklären, wie es grundlegende Fragen wie die Abgabe und die konsistente Dosierung über Gewebe und Patienten hinweg angeht.

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