Votum der FDA stellt Weichen für die Zukunft der Gentherapie

Stiftung Kampf gegen Blindheit

Bis vor fünf Jahren war das Leben von Allison Corona in Dunkelheit gehüllt. Sie wurde mit einer erblichen Augenkrankheit namens Lebersche kongenitale Amaurose geboren, konnte kaum Farben erkennen und konnte nur die Umrisse von Menschen sehen – niemals ihre Gesichtszüge oder Ausdrücke. Sie sagt, es sei wie ein halbes Leben.

2012 nahm sie an einer klinischen Studie teil und erhielt eine lebensverändernde experimentelle Behandlung namens Gentherapie. Sie ist jetzt 25 und sagt, die Verbesserung ihrer Sehkraft sei drastisch gewesen. Alles ist heller. Sie kann Texturen sehen. Ob ihre Mutter glücklich oder traurig ist, erkennt sie an ihrem Gesicht.

Die von Corona erhaltene Gentherapie ist nun einen Schritt näher daran, mehr Patienten zur Verfügung zu stehen. Am Donnerstag stimmte ein unabhängiger Expertenausschuss mit 16:0 in einer einstimmigen Empfehlung, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration die Behandlung namens Luxturna genehmigen sollte, die von Spark Therapeutics aus Philadelphia hergestellt wird.

Es wurde lange erwartet, dass Luxturna die erste Gentherapie sein würde, die in den USA auf den Markt kommt. Im Falle einer Zulassung wäre Luxturna die erste Behandlung in den USA, die ein vererbtes genetisches Merkmal beheben soll. Die FDA muss bis zum 12. Januar entscheiden, ob sie grünes Licht gibt.

Bisher hat die Therapie bemerkenswerte Ergebnisse gezeigt. Mehr als zwei Dutzend Kinder und Erwachsene haben dadurch ihr Sehvermögen verbessert. Es bleibt jedoch die Frage, ob die Wirkung von Dauer ist und wie viel sie kosten wird. Ein FDA-Dokument Anfang dieser Woche veröffentlicht, weist darauf hin, dass keine Langzeitdaten verfügbar sind. Was den Preis betrifft, die Vorhersage eines Analysten Es liegt bei etwa 400.000 US-Dollar pro Auge, und andere schätzen, dass es für beide Augen bis zu 1 Million US-Dollar kosten könnte.

Seit Jahrzehnten wird die Gentherapie als eine Möglichkeit zur Behandlung – und potenziellen Heilung – schwerer genetischer Krankheiten angesehen (siehe 10 Breakthrough Technologies 2017: Gene Therapy 2.0 ). Die traditionelle Idee der Gentherapie besteht darin, einen gentechnisch veränderten Virus zu verwenden, um eine gesunde Kopie eines Gens an einen Patienten mit einer fehlerhaften Version zu liefern. Der Ansatz zielt darauf ab, die Krankheit an ihrer genetischen Wurzel zu korrigieren, anstatt nur die Symptome zu lindern, wie dies bei den meisten Arzneimitteln der Fall ist.

Katherine High, President und Chief Scientific Officer von Spark Therapeutics mit Sitz in Philadelphia, und Jeff Marrazzo, CEO des Unternehmens. Funkentherapie

Laut Jeff Marrazzo, CEO von Spark Therapeutics, würde die Zulassung von Luxturna eine neue Ära in der Medizin einleiten. Ich glaube, so wird die Medizin in den nächsten 20, 30, wenn nicht 50 Jahren aussehen, sagt er. Ich denke, dies ist der Beginn eines Zeitalters, das die Medizin grundlegend verändern wird.

Die Therapie des Unternehmens soll eine Mutation in einem Gen namens beheben RPE65 , das Anweisungen zur Herstellung eines Proteins enthält, das für normales Sehen notwendig ist. Mutationen in diesem Gen verursachen kongenitale Leber-Amaurose und andere Netzhauterkrankungen, einschließlich einiger Arten von Retinitis pigmentosa.

Die Behandlung funktioniert, indem Milliarden von künstlich hergestellten Viruspartikeln transportiert werden, die eine korrekte Kopie des Virus enthalten RPE65 Gen zu den Netzhautzellen einer Person. Es wird in einem schnellen Verfahren direkt in das Auge injiziert.

In einer klinischen Studie verbesserte die Gentherapie das Sehvermögen bei 27 von 29 behandelten Patienten – oder etwa 93 Prozent. Wissenschaftler testeten das Sehvermögen der Teilnehmer, indem sie sie bei schwachem Licht durch einen Hindernisparcours laufen ließen. Ein Jahr nach der Behandlung waren 21 der Behandelten – oder 72 Prozent – ​​immer noch in der Lage, den Kurs erfolgreich zu navigieren.

Spark geht davon aus, dass etwa 6.000 Menschen auf der ganzen Welt für seine Gentherapie in Frage kommen, darunter 1.000 bis 2.000 Menschen in den USA. Die meisten dieser Patienten würden mit der Zeit das wenige Sehvermögen verlieren, das sie haben, was schließlich zu vollständiger Erblindung führen würde. Es gibt keine zugelassenen Medikamente für Menschen mit der genetischen Mutation.

Es wird lange dauern

Jean Bennett, ein Arzt und Wissenschaftler an der University of Pennsylvania, der Pionierarbeit für die Gentherapie leistete, aus der schließlich Luxturna werden sollte, sagt, dass die bevorstehende Zulassung von Spark lange gedauert hat.

Bennett und ihre Kollegen begannen in den 1990er Jahren mit der Forschung zur Gentherapie für erbliche Netzhauterkrankungen. Sie begannen damit, herauszufinden, wie man im Labor hergestellte DNA auf die Netzhäute von Forschungshunden überträgt. Bennett erinnert sich, dass es im Juli 2000 war, als ihr Team drei Hunde erstmals mit einer von ihnen entwickelten frühen Gentherapie behandelte.

Sie seien außerordentlich schüchtern und verängstigt gewesen, weil sie nichts sehen konnten, sagt Bennett. Nachdem dann ein Auge mit einer korrekten Kopie des Gens behandelt wurde, änderte sich ihr gesamtes Verhalten. Sie fingen an herumzurennen und zu spielen. Es war wirklich offensichtlich, dass es einen positiven Effekt gab.

Bennett und ihre Kollegen waren begeistert. Aber diese frühen vielversprechenden Ergebnisse wurden durch eine Tragödie gedämpft. Im Vorjahr, 1999, war ein 18-jähriger Patient namens Jesse Gelsinger bei einem Gentherapie-Experiment gestorben, das zur Behandlung seiner genetisch bedingten Lebererkrankung gedacht war. Dann, in den frühen 2000er Jahren, erkrankten Kinder in einer Gentherapiestudie als Folge ihrer Behandlung an Leukämie. Der Prozess wurde abgebrochen. Gentherapieunternehmen schließen. Bennett konnte keine Finanzierung erhalten, um die Forschung fortzusetzen.

Es war keine sehr beliebte Zeit für die Gentherapie, sagt sie.

Im Jahr 2005 schlossen sie und ihr Team schließlich eine Partnerschaft mit Forschern des Children’s Hospital of Philadelphia unter der Leitung von Katherine High, der heutigen Präsidentin und wissenschaftlichen Leiterin von Spark Therapeutics. Bennett sagt, High habe das Krankenhaus zu einer Zeit überzeugt, in die Gentherapieforschung zu investieren, als sich das Feld abgekühlt hatte. Das Krankenhaus stellte Forscher von Unternehmen ein, die zusammengebrochen waren, und begann mit klinischen Studien.

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Weitere gute Nachrichten kamen, nachdem Sicherheitsstudien zeigten, dass Studienteilnehmer, die die Augentherapie erhielten, nur wenige Nebenwirkungen hatten. Im Jahr 2013 startete Spark Therapeutics mit 50 Millionen US-Dollar vom Children’s Hospital.

Ich denke, von Anfang an waren wir alle davon überzeugt, dass dies funktionieren und sicher sein würde. Es ist so befriedigend, es so weit zu bringen, sagt Bennett.

Der Erfolg von Spark hat zu einem wiederbelebten Interesse an der Gentherapie beigetragen. Nach Angaben der Alliance for Cell and Gene Therapy, einer Branchengruppe, haben Gentherapieunternehmen im zweiten Quartal 2017 fast 1,2 Milliarden US-Dollar aufgebracht, eine Steigerung von 56 Prozent gegenüber dem gleichen Quartal 2016. Und 504 klinische Studien zur Gentherapie sind im Gange weltweit, darunter 34 in den am weitesten fortgeschrittenen Testphasen, so die Organisation. Mittlerweile interessieren sich sogar große Pharmakonzerne für Gentherapie.

Stephen Rose, Chief Research Officer der Foundation Fighting Blindness, die auch frühe Forschungen zu Gentherapien für Netzhauterkrankungen unterstützte, sagt, dass die Zulassung von Sparks Therapie eine Frucht einer langen Geschichte darstellen würde. Er sagt, es öffne die Tür für andere Gentherapien, die schließlich die mehr als 225 genetischen Mutationen behandeln könnten, von denen bekannt ist, dass sie Blindheit verursachen.

Bedenken hinsichtlich des Preises

Zwei Gentherapien für andere Erbkrankheiten sind in Europa bereits zugelassen: Glybera gegen eine seltene Stoffwechselkrankheit und Strimvelis gegen eine Art Immunschwäche. Glybera wurde seitdem wegen geringer Nachfrage vom Markt genommen (siehe Das teuerste Medikament der Welt ist eine Pleite ). Als die Therapie in Europa zugelassen wurde, setzte der Hersteller UniQure den Preis auf satte 1 Million US-Dollar fest.

Strimvelis, vermarktet von GlaxoSmithKline, kostet 594.000 Euro oder etwa 700.000 US-Dollar, hat aber eine Geld-zurück-Garantie, wenn Patienten nicht geheilt werden.

Nachdem die FDA im August ihre erste Gentherapie, Kymriah, zugelassen hatte, setzte der Hersteller Novartis den Preis auf 475.000 US-Dollar fest. Das Unternehmen rechtfertigt den Preis damit, dass Kymriah hochgradig personalisiert und komplex in der Herstellung ist. Um die Therapie zu entwickeln, die eine oft tödliche Art von Leukämie im Kindesalter behandelt, werden die eigenen Immunzellen eines Patienten extrahiert und außerhalb des Körpers genetisch verändert, bevor sie dem Patienten wieder infundiert werden. Novartis hat erklärt, dass keine Gebühren erhoben werden, wenn die Behandlung nicht innerhalb eines Monats anschlägt.

Der hohe Preis dieser anderen Gentherapien deutet darauf hin, dass die Behandlung von Spark wahrscheinlich auch teuer sein wird, sagt Abdhish Bhavsar, ein Netzhautspezialist und klinischer Sprecher der American Academy of Ophthalmology.

Wir müssen preisbewusst sein, sagt er. Ich hoffe, es ist für Patienten nicht unerreichbar, denn das wäre bedauerlich.

Marrazzo hat sich geweigert zu sagen, wie viel Luxturna kosten wird, aber er sagt, dass Spark ein Programm erstellt, um die Eigenkosten für Patienten erheblich auszugleichen. Dieses Programm wird dazu beitragen, dass Patienten reisen und in der Nähe eines der etwa sechs US-Zentren bleiben, in denen die Therapie verfügbar sein wird, sagt er. Ob Luxturna von Versicherungsgesellschaften abgedeckt wird, ist noch nicht bekannt.

Was auch immer der Preis sein mag, die Therapie wäre keine vollständige Heilung. Es gibt den Patienten kein 20/20-Sehvermögen, und obwohl es die Sehschärfe oder Schärfe einiger Studienteilnehmer leicht verbesserte, wurde die Verbesserung als statistisch nicht signifikant befunden.

Wissenschaftler wissen auch nicht, wie lange die Vorteile von Luxturna anhalten. Das Unternehmen begleitet Patienten, die die Gentherapie erhalten haben, erst seit wenigen Jahren.

Corona sagt, sie versuche, nicht an die Möglichkeit zu denken, dass die Therapie nachlassen könnte. Sie ist der Meinung, dass sich die Behandlung selbst dann gelohnt hätte.

Selbst wenn ich mit zunehmendem Alter mein Sehvermögen verliere, sagt sie, habe ich ein paar Jahre, die ich nicht gehabt hätte.

Anmerkung des Herausgebers: Dieser Artikel wurde aktualisiert, um die Empfehlung des FDA-Beratungsgremiums zu Luxturna aufzunehmen.

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