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Zellulärer Stau bei Fettleibigkeit
Das Fetthormon Leptin galt einst als potenzielles Wundermittel gegen Fettleibigkeit, aber die Realität hat sich als komplexer erwiesen. Leptin ist ein von Fettzellen freigesetztes Signal, das dem Gehirn sagt, wann es mit dem Essen aufhören soll, und anfänglich war es vielversprechend bei der Behandlung von Fettleibigkeit bei Mäusen. Aber jetzt ist bekannt, dass fettleibige Menschen tatsächlich einen hohen Leptinspiegel haben – ihr Gehirn wird einfach taub für dieses Signal. Dieser Zustand, der als Leptinresistenz bezeichnet wird, hat sich als schwieriger zu verstehen und zu überwinden erwiesen.
Super-Größe: Die Reduzierung von Proteinstaus in den Zellen von übergewichtigen Mäusen hilft ihnen beim Abnehmen, wenn sie zusätzlich mit Leptin, einem appetithemmenden Hormon, behandelt werden.
Eine neue Studie veröffentlicht in Zellstoffwechsel von Forschern der Harvard Medical School stellt fest, dass die Leptinresistenz das Ergebnis eines Verkehrsstaus im proteinbildenden Teil der Gehirnzellen sein kann: einer Struktur namens endoplasmatisches Retikulum (ER), in der Proteine gebildet, gefaltet und an andere Teile des Gehirns gesendet werden Zelle.
Der Hauptautor Umut Ozcan, ein Forscher am Children’s Hospital Boston, erklärt, dass Zellen für Leptin taub werden, wenn die Proteinproduktion fehlschlägt – ein Zustand, der als ER-Stress bezeichnet wird. Wenn mehr Nachfrage besteht, als das ER bewältigen kann, beginnen Proteine zu aggregieren, sagt er. Bestimmte chemische Signale können auch die Produktion verlangsamen und den gleichen Effekt erzeugen. ER-Stress führt dazu, dass die Zelle eine Reihe chemischer Signale freisetzt, um die Situation zu beheben – ein Prozess, der als entfaltete Proteinantwort bezeichnet wird – und wenn der Zustand extrem wird, kann die Zelle schließlich sterben.
Ozcan hatte zuvor ER-Stress in bestimmten Körpergeweben mit Typ-2-Diabetes und Insulinresistenz in Verbindung gebracht, was sie dazu veranlasste, zu untersuchen, ob dieselbe Erkrankung mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht werden könnte. Das Team entdeckte, dass Mäuse, die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, Anzeichen von ER-Stress im Hypothalamus zeigten, der Hauptregion des Gehirns, die Signale von Leptin empfängt. Anschließend entfernten die Forscher ein Protein im Hypothalamus normaler Mäuse, das die ER-Funktion beeinträchtigte und die Zellen anfällig für ER-Stress machte. Diese Mäuse wurden stark Leptin-resistent und begannen, fettleibig zu werden, wenn sie eine fettreiche Diät erhielten, sagt Ozcan.
Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass die Linderung von ER-Stress bei fettleibigen Mäusen dazu beitragen könnte, die Leptin-Signalübertragung wiederherzustellen und Fettleibigkeit zu lindern. Sie verwendeten zwei von der FDA zugelassene Medikamente, die nachweislich ER-Stress entgegenwirken und derzeit zur Behandlung von Mukoviszidose und neurodegenerativen Erkrankungen eingesetzt werden. Diese Medikamente, PBA und TUDCA genannt, sind chemische Chaperone: Moleküle, die die Fähigkeit des ERs erhöhen, Proteine zu falten. Mäuse, die auf einer fettreichen Diät lebten, wurden zunächst 10 Tage lang mit einem der chemischen Chaperone und dann täglich mit Leptin behandelt. Diese Behandlung führte dazu, dass die Mäuse weniger essen und zwischen 16 und 19 Prozent ihres Körpergewichts verloren, hauptsächlich als Fett.
Im Moment kennen wir wirklich nicht die genauen Mechanismen, die ER-Stress bei Fettleibigkeit und einer fettreichen Ernährung verursachen, sagt Ozcan. Sein Team arbeitet nun daran zu verstehen, wie die Signale, die aus ER-Stress resultieren, Gehirnzellen für Leptin taub machen, mit dem Ziel, Medikamente zu entwickeln, die den Prozess effizienter entgleisen lassen als die beiden getesteten Medikamente.
Er glaubt, dass andere Wissenschaftler beginnen sollten zu untersuchen, ob zugelassene chemische Chaperone den gleichen Nutzen beim Menschen haben könnten. Wenn ja, könnte dies die Idee unterstützen, Leptin zur Behandlung von Fettleibigkeit zusammen mit einem Medikament zu verwenden, das dem Körper hilft, es zu verwerten. Das war schon lange die Hoffnung auf Amylin Pharma , ein Unternehmen, das klinische Studien mit Leptin in Kombination mit einem anderen Medikament zur Erhöhung der Leptinempfindlichkeit durchführt.
Tamas Horvath , ein Neurowissenschaftler an der Yale University, der auch Leptin im Gehirn untersucht, sagt, dass es sinnvoll ist, dass ER-Stress an den Wirkungen von Leptin beteiligt ist. Der Leptinspiegel steigt mit der Nahrungsaufnahme, erklärt er, und Möglichkeiten, mit der zugeführten Energie umzugehen, umfassen den Bau neuer Strukturen oder den Ersatz alter Strukturen. Das ER ist der primäre Standort für neue Konstruktionen in der Zelle, daher könnte eine erhöhte Leptin-Signalisierung zu einer Überbauung und schließlich zu einer Überlastung des ER führen, wenn zu viele Bauprojekte initiiert werden.
Horvath glaubt jedoch, dass das Blockieren der natürlichen Reaktion auf ER-Stress und das Ermutigen der Zelle, weiter zu wachsen und zu produzieren, einer Finanzblase gleichkommt: Sie führt nur zum Zusammenbruch. Anstatt den ER-Stress zu stören, sollte man die Kalorienzufuhr stören, sagt er. Dies war bisher der einzige bewährte Weg, um für Gesundheit und Langlebigkeit zu sorgen.