Strahlendes Licht auf den Wahnsinn

Medikamente gegen psychiatrische Erkrankungen sind nicht sehr wirksam. Aber neue Forschungsergebnisse bieten neue Hoffnung auf bessere Medikamente.
  • David Rotmann Archivseite
17. Juni 2014





Im Forschungslabor von Novartis in Cambridge, Massachusetts, trägt ein großes Gerät, das einem Inkubator ähnelt, dazu bei, eine neue Ära der Entdeckung psychiatrischer Medikamente einzuläuten. Darin, in sanftes Licht getaucht, enthalten Laborplatten lebende menschliche Stammzellen; Roboterarme spritzen systematisch Pflegestoffe in die Teller. Dank einer Reihe von Techniken, die in den letzten Jahren in Labors auf der ganzen Welt perfektioniert wurden, können solche Stammzellen, die sich zu spezialisierten Zelltypen entwickeln können, jetzt aus Hautzellen hergestellt werden. Wenn Stammzellen, die beispielsweise von Menschen mit Autismus oder Schizophrenie stammen, im Inkubator gezüchtet werden, können Forscher von Novartis sie dazu bringen, sich zu funktionierenden Gehirnzellen zu entwickeln, indem sie die Chemikalien in den Zellkulturen genau variieren.

Sie erzeugen nicht gerade schizophrene oder autistische Neuronen, weil die Zellen nicht innerhalb der Schaltkreise des Gehirns arbeiten, aber für Zwecke der Arzneimittelentdeckung ist es das Nächstbeste. Zum ersten Mal haben Forscher eine Möglichkeit, direkt im molekularen Detail zu untersuchen, was in den Gehirnzellen von Patienten mit diesen Krankheiten falsch läuft. Und was für das Pharmaunternehmen von entscheidender Bedeutung ist, es gibt jetzt eine zuverlässige Methode zum Screenen nach Medikamenten, die helfen könnten. Sehen die Neuronen anders aus als normale? Gibt es einen Fehler in der Art und Weise, wie sie Verbindungen herstellen? Könnten Medikamente möglicherweise die Anomalien korrigieren? Die Antwort auf jede dieser Fragen ist ein sehr vorläufiges Ja.

Die neue Toolbox der Neurowissenschaften

Diese Geschichte war Teil unserer Ausgabe vom Juli 2014



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Die Technik ist so vielversprechend, dass Novartis die Suche nach neuen psychiatrischen Medikamenten wieder aufgenommen hat, nachdem sie die Suche im Wesentlichen aufgegeben hatte. Darüber hinaus wurde es zu einer Zeit eingeführt, in der sich das Wissen über die Genetik hinter Hirnerkrankungen schnell ausbreitet und andere neue Werkzeuge, einschließlich Optogenetik und präzisere Genome Editing (siehe Neuroscience’s New Toolbox ), es Neurowissenschaftlern ermöglichen, das Gehirn direkt zu untersuchen. All diese Entwicklungen geben neue Hoffnung, dass die Wissenschaft endlich wirksamere Behandlungen für die Millionen von Menschen liefern könnte, die von verheerenden Hirnerkrankungen betroffen sind.

Eine Wiederbelebung der Entwicklung psychiatrischer Medikamente ist dringend erforderlich: Seit etwa 50 Jahren hat es für keine der weit verbreiteten psychischen Erkrankungen, einschließlich Schizophrenie, bipolarer Störung oder schwerer Depression, ein bahnbrechendes Medikament gegeben. Von den späten 1940er bis in die 1960er Jahre veränderte eine Reihe zufälliger Entdeckungen, beginnend mit der Entdeckung, dass Lithium bipolaren Patienten helfen könnte, die Behandlung von Geisteskranken. Es wurde möglich, die Halluzinationen und Wahnvorstellungen der Schizophrenie zu beruhigen und den schwer Depressiven ein Medikament anzubieten. Die plötzliche Verfügbarkeit pharmakologischer Erleichterung veränderte die Psychiatrie und spielte eine Rolle bei der Schließung vieler der riesigen psychiatrischen Kliniken dieser Zeit. Aber dann, fast so plötzlich, wie sie begonnen hatte, kam die Revolution ins Stocken.

Viele der in den 1950er und 1960er Jahren entdeckten Medikamente sind immer noch die wirksamsten verfügbaren Behandlungen für Schizophrenie, Angststörungen und Depressionen. Aber während diese Medikamente das Leben einiger Patienten verbessert haben, sind sie bei anderen wirkungslos und bei der Behandlung vieler der schlimmsten Symptome völlig unzureichend. Außerdem können die Medikamente schwere Nebenwirkungen haben.



Nehmen wir zum Beispiel Schizophrenie. Vorhandene Antipsychotika können die Halluzinationen und Wahnvorstellungen verschwinden lassen, aber sie verbessern nicht die sogenannten negativen Symptome – die Störung von Emotionen wie Freude, die dazu führen können, dass Menschen desinteressiert an Kommunikation oder sogar am Leben bleiben. Vorhandene Medikamente haben auch keinen Einfluss darauf, wie Schizophrenie die Konzentration, Entscheidungsfindung und das Arbeitsgedächtnis (entscheidend bei Aufgaben wie Sprachverständnis) beeinträchtigen kann. Diese schwächenden kognitiven Probleme machen es den Menschen unmöglich zu arbeiten und erschweren ihnen sogar die scheinbar einfachen logischen Entscheidungen des täglichen Lebens. Heimtückischerweise können solche Symptome leistungsstarke Personen treffen, oft im späten Teenageralter. Die Leute verstehen das nicht, sagt Guoping Feng, Professor für Neurowissenschaften am MIT, der die neuralen Grundlagen psychiatrischer Störungen untersucht. Sie fragen, sobald ein Patient Antipsychotika erhalten hat: „Warum können Sie nicht zur Arbeit gehen?“ Aber [diejenigen mit Schizophrenie] können nicht arbeiten, weil sie keine kognitiven Funktionen haben, sie haben keine normalen exekutiven Funktionen. Und dafür gibt es keine Medikamente. Hinzu kommen die Nebenwirkungen von Antipsychotika, zu denen Parkinson-ähnliche Bewegungsstörungen, dramatische Gewichtszunahme oder ein potenziell tödlicher Verlust weißer Blutkörperchen gehören können. Kurz gesagt, die Krankheit zerstört das Leben vieler Patienten.

Schließlich wird vielen Menschen mit Hirnerkrankungen durch verfügbare Medikamente überhaupt nicht geholfen. Antidepressiva wirken bei manchen Menschen gut, bei vielen anderen jedoch nicht, und es gibt keine wirksamen medikamentösen Behandlungen für die durch Autismus verursachten sozialen Behinderungen oder sich wiederholenden Verhaltensweisen.

Wir wurden auf einen Weg geführt, der besagte, dass es bei Depressionen darum geht, ein Quart zu wenig Serotonin zu haben, und Schizophrenie bedeutet, dass Sie ein bisschen zu viel Dopamin an Bord haben. Aber so funktioniert das Gehirn einfach nicht. Das Gehirn ist keine Suppenschüssel.



Insgesamt sind neuropsychiatrische Erkrankungen eine der Hauptursachen für Behinderungen. Laut dem National Institute of Mental Health (NIMH) in Rockville, Maryland, leiden jedes Jahr 26 Prozent der amerikanischen Erwachsenen an einer diagnostizierbaren psychischen Störung. Schwere Depressionen, die häufigste dieser Erkrankungen, sind in den USA die häufigste Ursache für Behinderungen bei Personen zwischen 15 und 44 Jahren. Etwa 1 Prozent der amerikanischen Bevölkerung leidet an Schizophrenie; Eines von 68 amerikanischen Kindern wird mit einer Autismus-Spektrum-Störung diagnostiziert.

Obwohl der Bedarf an besseren Behandlungen unbestreitbar ist, gingen den Pharmaunternehmen bis vor kurzem einfach die guten Ideen aus. Die in den 1950er und 1960er Jahren entwickelten Medikamente wurden zufällig entdeckt, und niemand wusste, wie oder warum sie wirkten. In den folgenden Jahrzehnten entwickelten Arzneimittelforscher die Medikamente zurück, um die Gehirnmoleküle zu identifizieren, auf die die Medikamente wie Dopamin und Serotonin wirkten. Im Nachhinein erkennen die Wissenschaftler jedoch, dass die Anpassung der Konzentrationen dieser Chemikalien zwar einige Symptome psychiatrischer Störungen bekämpft, dies jedoch eine grobe Strategie war, die die den Krankheiten zugrunde liegenden biologischen Mechanismen ignorierte.

Durch das Studium der Medikamente wurden wir auf einen Weg geführt, der besagte, dass es bei Depressionen darum geht, ein Quart zu wenig Serotonin zu haben, und Schizophrenie bedeutet, dass Sie ein bisschen zu viel Dopamin an Bord haben, sagt Thomas Insel, der Direktor von NIMH. Aber so funktioniert das Gehirn einfach nicht. Das Gehirn ist keine Schüssel Suppe; Es ist wirklich ein komplexes Netzwerk von Netzwerken. Psychiatrische Erkrankungen wie Schizophrenie, schwere Depressionen und bipolare Störungen, sagt Insel, seien grundsätzlich Störungen der Gehirnschaltkreise. Erst in den letzten Jahren, fügt er hinzu, haben Technologien wie die Optogenetik es Neurowissenschaftlern ermöglicht, ihr Denken von Suppen auf Funken – elektrische Impulse – zu verlagern und mit der Erforschung der Schaltkreise zu beginnen, die an Gehirnstörungen beteiligt sind. Dennoch, sagt er, wird die Suche nach Behandlungen durch unsere tiefe Unkenntnis des Gehirns verlangsamt.



Ein Inkubator in den Labors von Novartis wird zur Züchtung von Stammzellen verwendet. Wissenschaftler können solche Zellen von Patienten gewinnen und sie unter den richtigen Bedingungen dazu bringen, sich zu Neuronen für die Forschung und das Arzneimittelscreening zu entwickeln.

Ein weiteres offensichtliches Hindernis bei der Suche nach besseren Medikamenten ist, dass es keine zuverlässigen Möglichkeiten gibt, sie zu untersuchen. Da Forscher nur begrenzt in der Lage waren, zu messen, wie potenzielle psychiatrische Medikamente die Biologie von Labortieren beeinflussen, haben sie Tests entwickelt, die darauf basieren, wie vorhandene Medikamente das Verhalten von Tieren beeinflussen, sagt Steven Hyman, Direktor des Stanley Center for Psychiatric Research am Broad Institute von Harvard und MIT. Ein herkömmlicher Assay für Antidepressiva wird zum Beispiel als erzwungener Schwimmtest bezeichnet. Wenn Ratten das häufig verwendete Medikament Imipramin, das in den 1950er Jahren erfunden wurde und immer noch als eines der wirksamsten Medikamente gegen Depressionen gilt, in einen Eimer mit kaltem Wasser geworfen werden, schwimmen sie länger, bevor sie aufgeben. Die Neigung der Tiere, mit dem Kämpfen aufzuhören, wurde als Maß für verhaltensbedingte Verzweiflung rationalisiert, sagt Hyman, aber es gibt tatsächlich keinen Beweis dafür, dass das Verhalten im Test menschliche Depressionen widerspiegelt. Obwohl der Schwimmtest seit 50 Jahren zum Testen von Antidepressiva verwendet wird und immer noch weit verbreitet ist, wählt er wahrscheinlich nur Medikamente aus, die die Wirkung von Imipramin nachahmen, indem er einem Nagetier erlaubt, länger zu schwimmen, sagt er. Das hat zu einer Reihe von Me-too-Medikamenten geführt.

Die Entdeckung neuer psychiatrischer Medikamente ist gefährlich ins Stocken geraten, sagt Hyman: In Bezug auf die Wirksamkeit erreichten Antidepressiva in den 1950er Jahren und Antipsychotika in den 1960er Jahren ihre Höchstgrenze. Obwohl in den letzten Jahrzehnten eine Reihe neuer psychiatrischer Medikamente auf den Markt gekommen sind, sagt Richard A. Friedman, Professor für klinische Psychiatrie und Direktor der Klinik für Psychopharmakologie am Weill Cornell Medical College in New York, sind sie einfach molekulare Nachahmungen älterer Medikamente. Einige der neueren Medikamente seien etwas sicherer, sagt er, aber im Wesentlichen optimieren die Pharmaunternehmen nur dieselben Moleküle. Angesichts des Mangels an Ideen für wirksame neue Wirkstoffe und der hohen Misserfolgsrate bei psychiatrischen Medikamenten in teuren klinischen Studien – nur etwa 8 Prozent haben Erfolg, verglichen mit 15 Prozent bei Arzneimitteln insgesamt – ist es nach Friedmans Worten kein Wunder, dass Pharmaunternehmen davon abgekommen sind kalte Füße.

Tatsächlich gab Novartis 2011 bekannt, dass es sein Zentrum für neurowissenschaftliche Grundlagenforschung in Basel, Schweiz, schließen würde. Das Unternehmen war nicht das einzige Unternehmen, das sich von der Suche nach Psychopharmaka verabschiedete. In den letzten fünf Jahren haben andere Arzneimittelhersteller, darunter GlaxoSmithKline und AstraZeneca, alle ihre Bemühungen zurückgefahren und ihre Investitionen in die Neurowissenschaften und die damit verbundene Arzneimittelforschung verringert. Aber der Schritt von Novartis war besonders bemerkenswert, weil die Entdeckung von Psychopharmaka eine so große Rolle in seiner Geschichte spielt. In den 1960er Jahren war die in Basel ansässige Sandoz, die 1996 mit Ciba-Geigy zu Novartis fusionierte, maßgeblich an der Entwicklung von Clozapin beteiligt, das immer noch eine der wirksamsten Behandlungen für schwere Schizophrenie ist. Und Ciba, eine weitere Schweizer Muttergesellschaft von Novartis, hatte Ende der 1950er Jahre Imipramin eingeführt.

Jetzt ist Novartis in Cambridge wieder auf der Suche. Ricardo Dolmetsch, globaler Leiter der Neurowissenschaften des Unternehmens, hat die Aufgabe, das, was er die jüngsten Revolutionen in der Genetik und in genomischen Werkzeugen nennt, in sichere und wirksame Medikamente zu übersetzen. Als ehemaliger Professor für Neurowissenschaften an der Stanford University trat Dolmetsch im vergangenen August in das Unternehmen ein und begann sofort mit der Einstellung. Weniger als ein Jahr später führen seine Kollegen Experimente zwischen Stapeln von Plastiktransportkisten durch, während sie das Labor weiter aufbauen. Obwohl es in seinem Team Aufregung gibt, sind Dolmetschs Worte maßvoll: Wir haben jetzt die Werkzeuge, um es noch einmal zu versuchen.

Puzzle

Fehlerhafte Gene spielen eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von Gehirnerkrankungen. Wenn Sie einen eineiigen Zwilling mit Schizophrenie haben, liegt die Wahrscheinlichkeit, dass Sie auch die Störung haben, zwischen 40 und 65 Prozent; Wenn ein Geschwisterkind die Krankheit hat, haben Sie eine Chance von etwa 10 Prozent. Statistiken sind für Autismus und bipolare Störung ähnlich. Während Gene bei Depressionen etwas weniger eine Rolle spielen als bei den anderen Erkrankungen, spielen sie auch dort eine entscheidende Rolle. Aber laut Hyman von Broad haben Forscher erst in den letzten Jahren erkannt, wie komplex die Genetik ist. Als er in den 1990er Jahren Direktor des NIMH war, sagt Hyman, war ihm und anderen bereits klar, dass es kein einzelnes Schizophrenie- oder Autismus-Gen gibt. Aber ich dachte, dass es höchstens 20 oder im Extremfall 100 Gene gibt, fügt er hinzu. Wir waren weit weg.

Bisher haben Forscher Hunderte von genetischen Varianten identifiziert, die mit einem erhöhten Risiko für Schizophrenie verbunden sind, und Hyman schätzt, dass die Zahl bis zu tausend betragen könnte. Einige der Mutationen scheinen häufig vorzukommen, während einige seltene Varianten die gleichen Symptome zu verursachen scheinen wie diejenigen, die bei Personen mit einem völlig anderen Satz seltener Mutationen auftreten. Darüber hinaus scheinen verschiedene Varianten unterschiedliche Risikograde zu verleihen, und neuere Studien haben gezeigt, dass mehrere Erkrankungen, einschließlich Schizophrenie und Autismus, eine Reihe schuldhafter Gene gemeinsam haben. Hyman nennt es ein immens kompliziertes Puzzle.

Forscher wie Amit Etkin von Stanford (hier abgebildet) und Kay Tye vom MIT (unten) glauben, dass ein besseres Verständnis von neuronalen Schaltkreisen und Verbindungen entscheidend ist, um bessere Behandlungen für psychiatrische Störungen zu finden.

Ob Sie glauben, dass die extreme genetische Komplexität von Hirnerkrankungen gut für die Arzneimittelforschung ist, hängt davon ab, ob Sie Pessimist oder Optimist sind, sagt Pamela Sklar, die die Abteilung für psychiatrische Genomik an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai in New York leitet . Der herkömmliche Ansatz zur Entdeckung von Medikamenten für Krankheiten mit einer starken genetischen Komponente besteht darin, das Gen zu identifizieren, das die Krankheit verursacht oder eine herausragende Rolle bei der Krankheit spielt, und dann Verbindungen gegen das Protein zu testen, für das es kodiert. Dieser Ansatz wird wahrscheinlich bei den meisten psychiatrischen Erkrankungen nicht funktionieren, da sie durch Kombinationen so vieler genetischer Varianten verursacht werden. Aber Sklar neigt offensichtlich zum Optimismus. Sie schlägt vor, dass die zahlreichen Varianten mehr Möglichkeiten bieten, sich auf die wichtigsten Wege zu konzentrieren, die an den Störungen beteiligt sind, und mehr Gelegenheiten, clevere Wege zu finden, um sie zu beheben.

Die Hoffnung ist, dass all diese genetischen Varianten dazu neigen, gemeinsame Sätze von molekularen Signalwegen, Zelltypen oder spezifischen Neuroschaltkreisen zu beeinflussen. Das könnte Wissenschaftlern helfen, genau zu bestimmen, was schief läuft, und es könnte ihnen auch neue Ziele für potenzielle Behandlungen geben. Sklar, der sich auf die Suche nach den genetischen Ursachen von Schizophrenie und bipolaren Störungen spezialisiert hat, räumt jedoch ein, dass trotz der schnellen Fortschritte in der Genetik in den letzten Jahren noch große Verständnislücken bestehen. Wir kennen nicht alle Risikofaktoren, sagt sie, und bei so wenigen Puzzleteilen ist es immer noch schwer zu wissen, wie alles zusammenhängt.

Wenn man zu diesem genetischen Mysterium die Tatsache hinzufügt, dass das Gehirn ungefähr 86 Milliarden Neuronen und ungefähr eine Billiarde Synapsen (die Verbindungspunkte zwischen Neuronen) hat, wird es offensichtlich, wie überwältigend es sein wird, die Ursachen von Gehirnstörungen zu verstehen. Deshalb hat die Fähigkeit, einem Patienten Zellen zu entnehmen und sie in Neuronen in einer Schale umzuwandeln, die Forscher so begeistert. Jetzt haben sie eine Möglichkeit, direkt zu untersuchen, wie genetische Varianten die Neuronen eines Patienten mit einer Krankheit beeinflusst haben. Sie kennen vielleicht noch nicht alle Details der Genetik, aber zumindest können Sie die Ergebnisse sehen. Darüber hinaus ermöglichen neue Genome-Editing-Methoden, die Gene der Stammzellen, aus denen sich die Neuronen entwickeln, präzise zu verändern, indem eine mit der Krankheit verbundene Mutation hinzugefügt wird, um zu sehen, wie sie sich auf die resultierenden Neuronen auswirkt.

Aber wie funktionieren diese Neuronen in einem echten Gehirn mit seinen immensen Netzwerken von Schaltkreisen und Verbindungen? Wie wirken sich die mit Autismus und Schizophrenie verbundenen genetischen Mutationen tatsächlich auf diese Schaltkreise aus, um das Verhalten zu ändern? Neue Forschungen beginnen, diese Fragen zu untersuchen.

Kay Tye

Später in diesem Sommer wird eine Kolonie von Weißbüschelaffen, in Südamerika beheimatete Primaten, am McGovern Institute for Brain Research des MIT leben. Affen und Menschen teilen einen hochentwickelten präfrontalen Kortex, die Region nahe der Vorderseite des Schädels. Und, sagt Feng vom MIT, es gibt zunehmend Beweise dafür, dass viele der hartnäckigen Defekte der Schizophrenie und die Mängel der sozialen Kommunikation und des Verhaltens, die bei Autismus zu finden sind, auf diesen Bereich des Gehirns zurückgeführt werden können.

Um herauszufinden, was schief läuft, planen Feng und seine Kollegen, mithilfe von Genome Editing Affen mit präzisen Mutationen zu züchten, die mit psychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht werden. Zunächst konzentrieren sich die Wissenschaftler auf eine seltene Mutation in einem so genannten Gen SHNK3 . Da es sich um ein ungewöhnliches Beispiel für ein einzelnes Gen handelt, das klare, autismusähnliche Verhaltensänderungen verursacht, ist es ein einfacher Ausgangspunkt. Spätere Generationen von Affen könnten die multiplen Mutationen aufweisen, die bei den meisten Formen von Autismus und Schizophrenie gefunden werden.

Die Affen könnten eine zuverlässigere Möglichkeit bieten, Psychopharmaka zu testen als Nagetiere, deren Gehirnschaltkreise unseren viel weniger ähnlich sind. Die Idee ist nicht, Tiere mit Schizophrenie oder Autismus zu erschaffen – die komplexe Mischung aus abweichenden menschlichen Verhaltensweisen kann nicht einmal bei anderen Primaten wirklich repliziert werden – sondern vielmehr zu sehen, wie die genetischen Mutationen die Schaltkreise auf molekularer Ebene verändern und wie die Tiere Verhalten wird dadurch verändert. Das Verhalten ist vielleicht nicht identisch mit dem beim Menschen, sagt Feng, aber zumindest ist es eine Anzeige. Es wird zu einer Bestätigung, dass wir die Schaltkreise korrigieren können und dass die Änderungen zu Verhaltensverbesserungen führen.

Mach dir keine Sorge

Die Maus kauert in einer Ecke des Labyrinths. Sogar im Video des Experiments scheint seine Angst spürbar zu sein, während es sich gegen eine Wand drückt. Ein dünner Glasfaserfaden ist mit dem Schädel des Tieres verbunden. Plötzlich, nachdem blaues Licht durch die Faser geschossen ist, beginnt die Maus herumzuhuschen und erkundet mit neuer Energie und Mut die vier Zweige des Labyrinths.

Die Erfindung der Optogenetik hat die Erforschung von Neuroschaltkreisen revolutioniert. Aber selbst unter all den beeindruckenden Studien mit der Technologie sticht dieses Mausexperiment hervor, das Kay Tye 2011 als Postdoc in Stanford durchgeführt hat. Tye, jetzt Assistenzprofessorin am MIT, zeigte, dass sie Angst mit einem Umlegen eines Schalters ein- und ausschalten kann. Obwohl sie auf einen Teil des Gehirns namens Amygdala abzielte, der bekanntermaßen an Angst und Angst beteiligt ist, war sie überrascht, wie plötzlich und stark die Veränderung war, sagt sie: Es war fast augenblicklich. Ich wurde weggeblasen. Es hat meine Meinung über das Gehirn verändert.

Wie kann dieses zunehmende Wissen über Schaltkreise und Verbindungen im Gehirn – und ihre Rolle bei Gefühlen wie Angst – in tatsächliche Therapien umgesetzt werden? Können Forscher effektive und sichere Wege finden, um einzugreifen?

Wie kann dieses zunehmende Wissen über Schaltkreise und Verbindungen im Gehirn – und ihre Rolle bei Gefühlen wie Angst – in tatsächliche Therapien umgesetzt werden? Können Forscher effektive und sichere Wege finden, um in diese Schaltkreise und Verbindungen im Gehirn der Patienten einzugreifen – Wege, um zu beheben, was schief gelaufen ist?

Die Optogenetik, zumindest in ihrer bestehenden Version, sieht nicht danach aus, wie das geht. Es erfordert eine genetische Veränderung der Zellen, die die Forscher aktivieren wollen, und den invasiven Einsatz eines Glasfaserfadens im Gehirn. Aus diesem Grund ist es weitgehend auf Nagetiere beschränkt, obwohl einige Experimente mit Affen durchgeführt wurden. Die Verwendung der Technologie zur direkten Reparatur fehlerhafter Gehirnschaltkreise bei Menschen ist derzeit nicht praktikabel und wird es möglicherweise nie sein. Aber als Forschungstechnik könnte es Arzneimittelforschern das geben, was sie so dringend brauchen: neue molekulare Ziele. Forscher wie Tye und Feng glauben, dass ihre optogenetischen Experimente dabei helfen können, spezifische Zelltypen in den Schaltkreisen zu identifizieren, die bestimmten psychiatrischen Symptomen zugrunde liegen. Dann müssen sie auf diesen Zellen Unterscheidungsmerkmale erkennen, die es dem Medikament ermöglichen, sie zu erkennen. Es ist ein äußerst vielversprechender Ansatz; Jüngste Ergebnisse deuten tatsächlich darauf hin, dass es Möglichkeiten gibt, kritische Zellen als Angriffspunkte für Wirkstoffe herauszugreifen. Doch die Forschung steckt noch in den Kinderschuhen.

Eine Alternative besteht darin, zu versuchen, direkt in die Schaltkreise einzugreifen und auf Drogen zu verzichten. Eine Standardbehandlung für Parkinson besteht darin, ein Elektrodenarray in das Gehirn eines Patienten zu implantieren, um das Zittern zu beruhigen. Es heißt Tiefenhirnstimulation, und Forscher der Emory University versuchen, die Technologie zur Behandlung von Depressionen anzupassen, indem sie eine Elektrode in eine Region des Gehirns namens Area 25 einführen. Andere verwenden die Tiefenhirnstimulation zur Behandlung von Zwangsstörungen mit vielversprechenden Ergebnissen.

Es könnte auch Möglichkeiten geben, fehlerhafte Schaltkreise direkt zu beeinflussen, ohne auf eine Operation zurückgreifen zu müssen. Amit Etkin, Assistenzprofessor für Psychiatrie in Stanford, verwendet eine Kombination aus funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) und nichtinvasiver Magnetstimulation, um die Schaltkreise abzubilden, die bei Patienten schief gehen. Sein Ziel ist es, die Magnetstimulation, die bereits weit verbreitet ist, um hartnäckige Fälle von Depressionen zu behandeln, auf die spezifischen Probleme in den Neuroschaltkreisen eines Patienten zuzuschneiden.

Die Therapie, die mit einer elektromagnetischen Spule verabreicht wird, die auf der Kopfhaut platziert wird, verwendet magnetische Impulse, um einen elektrischen Strom zu erzeugen, der die Gehirnaktivität erhöhen oder verringern kann. Die kommerzielle Version der Technik zielt darauf ab, bei allen Patienten auf den gleichen kleinen Teil des präfrontalen Kortex abzuzielen, aber durch die Kombination mit Bildgebungstechnologie hofft Etkin, die Stimulation präziser dort auszurichten, wo ein Patient sie benötigt. Es wird kein Wundermittel sein. Die Methode scheint nur einigen Menschen zu helfen. Aber der Antrieb seiner Arbeit, sagt Etkin, ist seine Frustration darüber, Patienten keine erfolgreicheren Optionen anbieten zu können.

Etkin, der auch in einer Klinik des Palo Alto VA Hospital für Veteranen arbeitet, die an schweren Angstzuständen und Depressionen leiden, verwendet eine Vielzahl von Instrumenten, um Patienten zu helfen, darunter Medikamente und Psychotherapie sowie Magnetstimulation. Der Schlüssel, um alle Ansätze effektiver zu machen, liegt seiner Meinung nach darin, mehr darüber zu erfahren, wie fehlerhafte neuronale Schaltkreise und Verbindungen zu abweichendem Verhalten führen. Bei dem Versuch, diese Probleme zu lösen, sagt er, versuche ich, nicht chauvinistisch in Bezug auf die [Behandlungs-] Technologie zu sein. Die Arbeit mit Patienten hat nicht nur seine Forschung an potenziell besseren Behandlungen motiviert, fügt er hinzu, sondern lehrt ihn auch ihre praktischen Grenzen: Viele wissenschaftliche Studien mögen sinnvoll sein, aber es gibt eine Lücke zu dem, was in der realen Welt machbar ist. Und manchmal ist die Lücke beträchtlich.

Drogen jagen

Ricardo Dolmetsch hofft, die Entdeckung psychiatrischer Medikamente bei Novartis wiederbeleben zu können, indem er Fortschritte in der Genetik und in Stammzellentechnologien nutzt.

Bei Novartis ist Ricardo Dolmetsch dafür verantwortlich, diese Lücke zwischen dem explodierenden wissenschaftlichen Verständnis von Hirnerkrankungen und der Verfügbarkeit wirksamerer Medikamente zu schließen. Und er sieht die Prognose realistisch: Ich hoffe, es wird eine spannende Geschichte. Aber wir wissen es noch nicht. Es dauert lange.

Dolmetsch ist kein typischer Manager der Drogenindustrie. Vor weniger als einem Jahr leitete er noch ein Labor in Stanford und half beim Aufbau einer Bibliothek mit Neuronen von Autismuspatienten, die am Allen Brain Institute in Seattle untergebracht werden sollte. Und seine Stanford-Website – er lässt sich offiziell von der Universität beurlauben – spiegelt immer noch seine schrullige Persönlichkeit wider. Es hat Links zu Geschichten, die seinen schelmischen Humor und seine Versuche beschreiben, während seiner frühen Tage an der Universität auf einem Pogo-Stick zu pendeln.

Vor etwa einem Jahrzehnt nahm seine Forschung eine dramatische Wendung. Er hatte in Stanford begonnen, sich mit grundlegenden Fragen zur Biochemie in Gehirnzellen zu befassen, eine Arbeit, die beeindruckend genug war, um ihm eine Ernennung zum Assistenzprofessor zu verschaffen. Doch dann, im Jahr 2005, erhielt sein Sohn die Diagnose Autismus. Frustriert über den Mangel an Behandlungsmöglichkeiten baute Dolmetsch sein Labor um, um die Krankheit zu erforschen. Seitdem hat er dazu beigetragen, Methoden zu entwickeln, die Hautzellen von Personen mit Autismus entnehmen, diese Zellen neu programmieren, um zu Stammzellen zu werden, und sie dann dazu bringen, sich zu Neuronen zu entwickeln, in denen Anomalien untersucht werden können. Es ist diese Technologie, zusammen mit der Revolution in der Genetik, die teilweise durch schnelle, billige DNA-Sequenzierung geschaffen wurde, von der er glaubt, dass sie der Dreh- und Angelpunkt der wiederbelebten Bemühungen von Novartis sein wird, neue psychiatrische Medikamente zu identifizieren.

Man könne damit beim Patienten ansetzen, sagt Dolmetsch. Während Onkologen schon lange die Fähigkeit haben, Tumore zu biopsieren, kann man nicht einfach Löcher in die Gehirne von Menschen bohren und kleine Stücke herausnehmen, bemerkt er. Aber jetzt haben wir die Möglichkeit, Biopsien aus Stammzellen zu machen. Die Novartis-Forscher treiben die Technologie noch weiter voran und bereiten sich darauf vor, Organoide herzustellen, kleine Gehirnstücke, die sich in einer Petrischale bilden, wenn die Neuronen reifen und sich zu dreidimensionalen Strukturen zusammenballen. Die Forscher können nicht nur nach Anomalien suchen, sondern auch Verbindungen in der riesigen Bibliothek potenzieller Medikamente von Novartis durchsuchen, um zu sehen, wie die Chemikalien die Neuronen beeinflussen.

Es ist alles andere als klar, wie oder ob das wachsende Wissen darüber, was im Gehirn von Menschen mit psychiatrischen Störungen schief läuft, zu Medikamenten führen kann. Aber zumindest haben die Forscher jetzt die Werkzeuge, die sie brauchen.

Die Entwicklung von Medikamenten, die präzise auf Schaltkreise im Gehirn abzielen, bleibt eine weiter entfernte Gelegenheit. Wir haben jetzt eine Vorstellung davon, welche Arten von Zellen und Regionen des Gehirns wir hemmen oder aktivieren müssen, um jemanden glücklicher oder weniger ängstlich zu machen. Wir müssen das Gehirn nicht länger als einen Brei aus Signalmolekülen behandeln, räumt Dolmetsch ein. Damit bleibt jedoch die gewaltige Herausforderung, ein Medikament zu entwickeln, das bestimmte Zelltypen in bestimmten Schaltkreisen selektiv aktiviert oder inaktiviert. Wie machst du das? er fragt. Es wurde noch nie gemacht. Er fügt hinzu: „Wirkstoffforschung ist jetzt nicht dort, wo sie hingeht.

Dolmetsch trat in die pharmazeutische Industrie ein, weil er erkannte, dass Wissenschaft und Technologie weit genug fortgeschritten waren, um Möglichkeiten für die Entwicklung neuer psychiatrischer Medikamente zu schaffen. Er erkannte auch nach Jahren der akademischen Forschung, dass die Kommerzialisierung eines neuen Medikaments die Ressourcen, das Geld und die Patientenpopulationen erfordert, die einem Unternehmen wie Novartis zur Verfügung stehen. Es war, sagt er, an der Zeit, den Weg zu gehen, nachdem er jahrelang über mögliche Behandlungen für Autismus und Schizophrenie gesprochen hatte.

Dennoch ist das Versäumnis, wirksame neue Medikamente für Hirnerkrankungen zu finden – und das Stigma, das um die hohen Kosten dieses Versagens gewachsen ist – den Fachleuten in der Branche eindeutig nie fern. Unternehmen haben in den letzten 10 Jahren einige fantastische Medikamente entwickelt, die sicher waren und das Ziel erreichten, sagt Dolmetsch, bevor er die Pointe lieferte: Die Medikamente waren so wirkungslos wie Wasser. Er ist zwar davon überzeugt, dass er und sein Team einen besseren Weg haben, um neue Medikamente zu entdecken, räumt aber auch ein, dass es fünf bis acht Jahre dauern wird, bis sie wissen, ob ihre Strategie auf der Grundlage der neuen genetischen und Stammzellwerkzeuge funktioniert.

Für diejenigen, die versuchen, neue Medikamente zu entdecken, geht es darum, neue molekulare Ziele zu finden, die eine chemische Verbindung sicher so beeinflussen kann, dass die Symptome einer Krankheit angegangen werden. Das ist eine gewaltige Herausforderung. Und es ist noch lange nicht klar, wie oder ob das wachsende Wissen darüber, was in den Gehirnen von Menschen mit psychiatrischen Erkrankungen schief läuft, direkt zu solchen Medikamenten führen kann. Aber zumindest haben die Arzneimittelforscher jetzt, nach Jahrzehnten der Sackgassen, endlich einige der Werkzeuge, die sie brauchen, um mit dem methodischen Testen von Strategien zu beginnen, um diese Ziele zu finden und darauf zu reagieren. Wenn wir endlich einen besseren Weg haben, Medikamente gegen Krankheiten wie Autismus und Schizophrenie zu jagen, sagt Dolmetsch, wäre es ein kleines Verbrechen, ihn nicht auszunutzen.

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